STRATEGIE
Un esperto discute le strategie di trapianto e le strategie emergenti nel Mieloma.
Il trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplantation, ASCT) continua ad avere un ruolo fondamentale nel paradigma terapeutico del mieloma multiplo, dato che la maggior parte dei pazienti è in grado di tollerarlo e che si tratta di una strategia per i Medici, ha spiegato Thomas G. Martin, direttore associato vicedirettore del programma Myeloma presso la University of California, San Francisco.
La migliore sequenza di trattamento per i pazienti con nuova diagnosi, ha aggiunto Martin, è la terapia di induzione: 3-6 cicli di terapia tripla, seguiti da ASCT. Tuttavia, con tutte le terapie disponibili nel panorama del mieloma, la sfida consiste nel capire quali pazienti traggono il massimo vantaggio da quali farmaci.
Altri approcci nel trattamento del Mieloma
Altri approcci terapeutici – come l’impiego di inibitori del proteasoma, anticorpi monoclonali, immunomodulatori e, potenzialmente, della terapia con linfociti T ingegnerizzati per esprimere recettori chimerici per l’antigene (chimeric antigen receptors, CAR) (CAR-T) – continuano a mostrare risultati incoraggianti, in monoterapia o in regimi di combinazione.
Secondo Martin, date le numerose terapie disponibili, il futuro del Mieloma è molto promettente e può solo migliorare, specialmente grazie alla terapia con TCAR. Anche i prodotti pronti all’uso avranno un impatto.
Intervistato durante lo OncLive® State of the Science Summit™ sulle Neoplasie Ematologiche del 2018, Martin ha discusso l’utilità clinica dell’ASCT e il paradigma di trattamento del Mieloma, che è in rapida evoluzione.
OncLive: Può illustrare la Sua presentazione?
Martin: Il ricorso all’ASCT ha alcune limitazioni. I pazienti sopra i 75 anni sono raramente candidati al trapianto, mentre quasi tutti i pazienti sotto i 70 anni sono idonei. Nella maggior parte dei casi, la non idoneità è dovuta a comorbilità polmonari o a problemi cardiaci.
In generale, la maggior parte dei pazienti può tollerare il trapianto. Abbiamo effettuato almeno quattro studi in prima linea, nei quali i pazienti sono randomizzati a ricevere l’ASCT singola rispetto alla terapia tripla standard. Essenzialmente, in ogni studio abbiamo osservato che, in una situazione di remissione profonda, la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) è migliore nei pazienti sottoposti a ASCT. Molti di questi studi hanno esaminato il trapianto tardivo o trapianto di salvataggio, effettuato quando la malattia recidiva.
Purtroppo, la maggior parte delle persone con malattia recidivata non riceve l’ASCT. Non abbiamo molti dati che suggeriscano che questa sia una strategia migliore. Personalmente, continuo a scegliere il trapianto in prima linea.
Ho anche parlato della terapia di mantenimento. Oggi i dati supportano la terapia di mantenimento dopo il trapianto. Vari studi randomizzati hanno valutato il mantenimento con lenalidomide (Revlimid) in monoterapia. Secondo una meta-analisi di questi studi, i pazienti che hanno ricevuto lenalidomide hanno avuto un vantaggio di 2,5 anni in termini di sopravvivenza globale rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. Attualmente, lenalidomide è lo standard di cura post-trapianto.
Ciò su cui ci si interroga è come gestire – in termini di trapianto e di mantenimento – i pazienti con malattia ad alto rischio. Negli Stati Uniti, con lo studio StaMINA, abbiamo confrontato l’ASCT singolo con l’ASCT tandem [Ndt: trapianto autologo seguito da trapianto allogenico] e non abbiamo rilevato differenze in termini di benefici. Lo studio europeo EMN02 ha valutato l’induzione basata su bortezomib con ciclofosfamide e desametasone. I pazienti che hanno ricevuto l’induzione seguita da ASCT tandem hanno avuto risultati migliori di quelli che hanno ricevuto l’induzione seguita da ASCT singolo. I migliori risultati sono stati osservati in pazienti con malattia ad alto rischio.
La differenza tra i due studi è che lo studio europeo non ha usato un immunomodulatore come terapia di induzione iniziale. Negli Stati Uniti, quasi tutti i pazienti ricevono l’immunoterapia e un inibitore del proteasoma. Questo è il motivo per cui, negli Stati Uniti, se si continua a dare quel regime, il trapianto singolo è probabilmente l’opzione migliore. Per quanto riguarda il mantenimento, uno studio condotto nel Regno Unito ha mostrato benefici con il mantenimento di lenalidomide, anche nella malattia ad alto rischio.
L’esistenza di numerose opzioni farmacologiche è incoraggiante. Dati i risultati della terapia con CAR-T a cui assistiamo, è molto probabile che questo tipo di trattamento usato precocemente limiterà il ricorso al trapianto. Occorre uno studio randomizzato che esamini questo aspetto.
In termini di induzione, lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVd) sono ancora lo standard oppure i medici possono usare carfilzomib (Kyprolis), lenalidomide e desametasone (KRd)?
Diversi studi hanno confrontato la combinazione di un inibitore del proteasoma e di un immunomodulatore con la combinazione di un inibitore del proteasoma e di un agente alchilante. Noi lo abbiamo fatto con bortezomib e carfilzomib. In tutti questi studi randomizzati, i pazienti che ricevevano un inibitore del proteasoma più l’immunoterapia hanno avuto risultati migliori. La terapia di prima linea dovrebbe comprendere un inibitore del proteasoma, l’immunoterapia e desametasone. Questo quando non si può effettuare il trapianto.
Anche nei pazienti fragili, abbiamo quello che chiamiamo regime “RVd leggero”, che viene somministrato ogni 35 giorni. I pazienti riescono a tollerare questo regime indipendentemente dalla loro età; occorre solo aggiustare il dosaggio. Tuttavia, nei pazienti giovani con Mieloma io preferisco usare KRD.
Potrebbe dire qualcosa sulla popolazione negativa per malattia residua minima (minimal residual disease, MRD)?
Dico che bisognerebbe ‘mettere il carro davanti ai buoi’ in termini di valutazione sulla MRD. In università lo stiamo facendo molto spesso, e lo stiamo facendo da 2-5 anni. Abbiamo una buona esperienza di sequenziamento di nuova generazione (next-generation sequencing, NGS) per valutare la MRD.
Per noi, si tratta solo di stabilire la prognosi; non prendiamo decisioni in merito alla terapia basandoci sullo stato MRD. I pazienti che raggiungono la negatività per MRD hanno certamente una PFS più lunga. Si tratta di un marker prognostico. Per quanto riguarda il trattamento, non sappiamo come utilizzare il dato sulla MRD. Non dovremmo fare la terapia di mantenimento, o dovremmo ridurre la terapia di mantenimento? Abbiamo urgenza di capire, sulla base di dati clinici: molti studi clinici stanno usando la MRD come endpoint.
Cosa succede quando un paziente progredisce durante il mantenimento con lenalidomide?
Quando c’è una recidiva in corso di trattamento, io considero la malattia refrattaria ai farmaco in uso. Ma abbiamo numerose opzioni di trattamento. Se un paziente in terapia con lenalidomide ha una recidiva, possiamo utilizzare qualcos’altro. Ci sono pomalidomide (Pomalyst), Carfilzomib e molti altri farmaci. Daratumumab (Darzalex) con pomalidomide o desametasone ha mostrato risultati promettenti. Ci sono tanti regimi potenti, quindi possiamo cambiarli secondo necessità.
Sappiamo che i regimi a tre farmaci sono migliori di quelli a due; quindi i regimi a quattro farmaci sono migliori di quelli a tre? Oppure è troppo presto per deciderlo?
Per i pazienti di nuova diagnosi, abbiamo testato alcuni regimi a quattro farmaci. In realtà, i risultati non sono molto migliori. Poiché queste combinazioni non includevano anticorpi monoclonali, attualmente stiamo valutando numerose combinazioni comprendenti questi agenti, per esempio la combinazione Daratumumab, Desametasone, Bortezomib (o Carfilzomib) e Lenalidomide. Al momento, non abbiamo un follow-up significativo su questi studi.
Qual è l’impatto di selinexor nei pazienti con Mieloma penta-refrattario?
Stiamo imparando ora che questa popolazione di pazienti ha risultati molto scarsi. La malattia è aggressiva e noi abbiamo terapie molto limitate. Se dovessi prevedere quanti di questi pazienti rispondono, direi il 10% al massimo. La durata della risposta è ancora più scarsa. Selinexor sembra promettente. Agisce sul controllo della proliferazione cellulare facendo in modo che le cellule tumorali si comportino da cellule ‘normali’[PR1] . Oltre 100 pazienti sono stati trattati in questo modo e il tasso di risposta globale è stato del 66%. È un tasso di risposta molto alto: penso che tutti finiremo coll ’usare questo farmaco.
Randon Scalea, 5 ottobre 2018
Fonte: Onclive.com
