Il Signalin per il trattamento della Leucemia Linfocitica Cronica

Da uno studio congiunto tra ricercatori italiani e tedeschi, ecco le ultime novità in merito al trattamento della Leucemia Linfocitica Cronica.

4 gennaio, 2018
Un gruppo di ricercatori italiani e austriaci ha osservato che un farmaco per il trattamento della Leucemia Linfocitica Cronica (LLC) potrebbe essere meno efficace in un particolare sottogruppo di pazienti. Lo studio, pubblicato sul Journal of Experimental Medicine, rivela che ibrutinib ha una ridotta capacità di delocalizzare e sopprimere le cellule tumorali che esprimono una proteina di adesione chiamata CD49d; tuttavia, la combinazione di ibrutinib con farmaci che bloccano l’attivazione di CD49d ha impedito alle cellule tumorali di insediarsi negli organi linfoidi.
La Leucemia Linfocitica Cronica, la leucemia più comune negli adulti, è caratterizzata dalla presenza di linfociti B leucemici che si accumulano nei linfonodi, nella milza e nel fegato. Ibrutinib riporta queste cellule dai linfonodi al sangue inibendo la tirosinchinasi di Bruton (BTK), enzima chiave nella via di trasduzione del segnale (signaling) del recettore dei linfociti B (BCR).
Il signaling di BCR promuove la sopravvivenza e la differenziazione dei linfociti B normali e sani in vari modi. Uno di questi consiste nell’attivazione del recettore di adesione VLA-4, che permette ai linfociti B di aderire ad altre cellule di supporto all’interno dei linfonodi. In circa il 40% dei pazienti con Leucemia Linfocitica Cronica si osserva un’abbondante espressione della subunità CD49d di VLA-4. In questi pazienti, i risultati del trattamento sono tendenzialmente più scarsi che nei pazienti non esprimenti CD49d. Tuttavia, il ruolo del recettore VLA-4 nella Leucemia Linfocitica Cronica non è chiaro.
Il gruppo, guidato da Antonella Zucchetto e Valter Gattei del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano e da Tanja Nicole Hartmann della Paracelsus Medical University di Salisburgo, ha osservato che il signaling di BCR è in grado di attivare VLA-4 nelle cellule di Leucemia Linfocitica Cronica che esprimono CD49d, aumentando così l’adesività cellulare. Il trattamento con ibrutinib interferiva con il signaling di BCR in queste cellule, ma non era in grado di impedire completamente l’attivazione di VLA-4 e la promozione dell’adesione cellulare.
I ricercatori hanno analizzato tre diverse coorti di pazienti con Leucemia Linfocitica Cronica, in Italia e negli stati Uniti. In ognuno dei gruppi, i pazienti esprimenti CD49d a più alti livelli rispondevano meno al trattamento con ibrutinib: il farmaco sembrava essere meno in grado di ‘spostare’ le cellule tumorali dai linfonodi al sangue, il che comportava un minore riduzione delle dimensioni dei linfonodi e una più breve sopravvivenza libera da malattia.
Secondo Zucchetto “I nostri risultati suggeriscono che le cellule leucemiche esprimenti VLA-4 che risiedono negli organi linfoidi secondari possano ricevere stimoli mediati da BCR e attivare VLA-4 anche in presenza di ibrutinib” e “Questa attivazione favorisce la ritenzione delle cellule leucemiche VLA-4-positive nelle sedi tissutali, influendo sui risultati del trattamento”.
Oltre che attraverso BTK, bersaglio di ibrutinib, il signaling di BCR può procedere attraverso un enzima alternativo, la fosfatidilinositolo 3-chinasi. I ricercatori hanno osservato che l’inibizione contemporanea di BTK e della fosfatidilinositolo 3-chinasi bloccava completamente l’attivazione di VLA-4 nelle cellule leucemiche.
Secondo Gattei “I dati suggeriscono che valutare l’espressione di CD49d nei pazienti che iniziano la terapia con ibrutinib possa consentire di identificare coloro che trarrebbero beneficio da approcci basati sulla terapia di combinazione intesa a bloccare totalmente l’attivazione di VLA-4 e la ritenzione, mediata da VLA-4, delle cellule leucemiche in compartimenti tissutali ‘protetti’”.

Fonte: Rupress