IMMUNOTERAPIA

L’immunoterapia del cancro sta portandoci nuove speranze, ma anche – è ormai chiaro – nuovi problemi.
Il riconoscimento di un crescente numero di eventi avversi unici e inattesi – che talvolta compaiono molto tempo dopo la conclusione di un trattamento – ha indotto la Society for Immunotherapy of Cancer a costituire un gruppo di lavoro dedicato a questo aspetto (Toxicity Management Working Group) e a pubblicare, lo scorso novembre, una sua posizione ufficiale.1
Nel documento si osserva che “Il crescente ricorso a immunoterapici [oncologici], ivi inclusa l’ampiamente utilizzata classe di farmaci noti come inibitori dei checkpoint immunitari (immune checkpoint inhibitors, ICI) [Ndt: regolatori di processi chiave del sistema immunitario], ha esposto a un discreto numero di eventi avversi correlati all’immunoterapia stessa (immune-related adverse events, irAE)”.
Gli irAE possono interessare quasi ogni sistema di organi e variano da quelli “relativamente comuni” (eventi cutanei, gastrointestinali, endocrini, polmonari e muscoloscheletrici) a eventi più rari, ma più pericolosi (eventi cardiovascolari, ematologici, renali, neurologici e oftalmologici).
Gli eventi avversi elencati andavano dalla diarrea a rash cutanei, polmonite, encefalite, disfunzione tiroidea, insufficienza renale acuta e cecità.
Gli autori hanno aggiunto che “In alcuni studi, l’incidenza riportata raggiunge il 90% per irAE di qualsiasi grado dovuti alla terapia con un singolo ICI, ma una meta-analisi indica un’incidenza complessiva minore del 75% con la monoterapia con anti-CTLA-4 (ipilimumab), e minore o uguale al 30% negli studi di fase 3 con anti-PD-1/PD-L1. IrAE con gravità di grado maggiore o uguale a 3 interessano fino al 43% dei pazienti che assumono ipilimumab e fino al 20% di quelli che assumono anti-PD-1/PD-L1.”
Inoltre, hanno sottolineato che occorre preparare medici e pazienti affinché siano in grado di mettere in relazione effetti apparentemente estranei – anche a causa dell’esordio tardivo di molti irAE – con le immunoterapie che potrebbero averli causati.
Hanno anche aggiunto che “Poiché gli eventi avversi possono essere tardivi, […] è importante mantenere una vigilanza costante riguardo agli eventi avversi correlati all’immunoterapia e riconoscerli e trattarli precocemente.”
L’emergere di nuovi effetti collaterali correlati all’immunoterapia ha indotto Jarushka Naidoo, professore associato di oncologia presso il Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins University a Baltimora, Maryland, a spostare il focus della sua ricerca verso l’identificazione e la gestione delle tossicità di questo tipo di terapia.
Secondo Naidoo, l’innovatività dei farmaci immunoterapici comporta, in parte, che medici e pazienti non abbiano esperienza nella loro gestione. Mentre il primo immunoterapico, ipilimumab, è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration (per il trattamento del melanoma) solo nel 2011, i farmaci chemioterapici sono in uso da decenni e i medici hanno familiarità con la loro gestione.
Oggi, secondo Naidoo, gli effetti collaterali che un tempo sarebbero stati ritenuti conseguenze indesiderate e perfino inattese dell’impiego dei chemioterapici sono in larga misura prevedibili: “Per esempio, sappiamo che durante la chemioterapia la conta delle cellule nel sangue può diminuire al punto da esporre i pazienti al rischio di infezione.”
Inoltre, “il meccanismo d’azione dei farmaci immunoterapici è diverso. Stiamo essenzialmente rieducando il sistema immunitario a combattere il cancro. Dunque, ci aspetteremmo che gli effetti collaterali di questi farmaci siano diversi da quelli della chemioterapia tradizionale.” E “Considerato il meccanismo d’azione di questi farmaci, non ci si può sorprendere dei loro effetti collaterali.”
“Sembra ragionevole che, attivando il sistema immunitario contro il cancro, si possa (ri-)attivare il sistema immunitario contro parti sane dell’organismo; ed è ciò a cui stiamo assistendo”. In una serie di studi che hanno valutato le tossicità associate agli ICI anti-PD-1 e anti-PD-L1, Naidoo e collaboratori hanno identificato numerosi irAE prevedibili.
“In generale, le tossicità associate agli anticorpi monoclonali [monoclonal antibodies, mAbs] anti-PD-1/PD-L1 sembrano meno comuni e meno gravi di quelle associate ai mAb anti-CTLA-4” scrivevano Naidoo e collaboratori nel 2015. “Negli studi di fase III, gli eventi avversi di grado 3-4 variavano dal 7% al 12% nei pazienti in monoterapia con mAb anti-PD-1/PD-L1, rispetto al 10%–18% nei pazienti in monoterapia con anti-CTLA-4 mAb.”2
Tuttavia, “quelli che al momento del trattamento potrebbero sembrare effetti collaterali di basso grado e di poco conto, possono, in caso di lunga sopravvivenza dopo il trattamento, avere un impatto significativo sulla qualità di vita a lungo termine, anche se si tratta di effetti collaterali di lieve entità.”
L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) osserva che gli effetti collaterali più comuni sono dolorose lesioni orali, reazioni cutanee e sintomi simil-influenzali, come astenia, febbre, brividi, debolezza, nausea, vomito e dolenzia diffusa.3 L’ASCO avverte che durante l’immunote4rapia occorre evitare di esporsi al sole, usare filtri solari e coprirsi il più possibile.
Tuttavia, in uno studio del 2016 su 471 pazienti con melanoma di stadio III, “5 pazienti (1,1%) sono morti a causa di eventi avversi che sono stati attribuiti a ipilimumab: 3 pazienti sono morti a causa di una colite (in 2 casi con perforazione intestinale), 1 paziente per una miocardite, e 1 paziente per insufficienza multiorgano associata a sindrome di Guillain-Barré.”4
Altri hanno riportato miocardite fatale, sottolineando la necessità di un più serrato monitoraggio cardiaco dei pazienti.5-7
Inoltre, la mancanza di un’appropriata identificazione degli irAE potrebbe far sottovalutare la loro incidenza e far denunciare un numero inferiore a quello reale.
Per esempio, sintomi cardiaci quali dolore toracico, affanno, edema polmonare/degli arti inferiori, palpitazioni e battito irregolare possono manifestarsi in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento. I sintomi possono sovrapporsi con quelli della tossicità di natura immune a carico di altri organi, complicando la diagnosi[PR1] .
“In generale, fortunatamente, i pazienti interessati da questi effetti collaterali sono una bassa percentuale” ha osservato Naidoo. “Ma poiché i pazienti – con diversi tipi di tumore – che possono ricevere questi farmaci in una certa fase del trattamento sono moltissimi, il numero assoluto di pazienti a rischio di subire questi effetti collaterali è in aumento.”
Infine, Naidoo ha sottolineato che la ricerca sugli irAE e la loro gestione non dovrebbero ricadere solo sugli oncologi. Specialisti in reumatologia, endocrinologia e nelle varie altre discipline correlate all’ampia gamma di condizioni patologiche connesse all’immunoterapia che stanno emergendo dovranno mettere a disposizione le loro competenze.
Il gruppo di lavoro sulla tossicità dell’immunoterapia ha concluso che “Vi è urgente necessità di un indirizzo multidisciplinare che rifletta una visione di ampio respiro su come riconoscere, riportare e gestire le tossicità organo-specifiche fino a quando non si disporrà di dati basati sulle evidenze per informare le decisioni cliniche.”

Carlos Harrison
15 febbraio 2018

Bibliografia

1. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017
2. Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol. 2015;
3. Side effects of immunotherapy. American Society of Clinical Oncology Cancer.Net website. https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/side-effects-immunotherapy. Updated December 2016. Accessed February 2018.
4. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med. 2016
5. Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2016
6. Heinzerling L, Ott PA, Hodi FS, et al. Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy. J Immunother Cancer. 2016
7. Norwood TG, Westbrook BC, Johnson DB, et al. Smoldering myocarditis following immune checkpoint blockade. J Immunother Cancer. 2017;