IL FUTURO DELLA RICERCA

Gabriele Varano è un ricercatore calabrese, di Locri, recentemente balzato agli onori della cronaca per un’importante studio pubblicato da Nature, il settimanale britannico tra i più famosi ed autorevoli tra le riviste scientifiche esistenti.
Guidati dal Professor Stefano Casola, l’équipe ha dimostrato come alcune cellule di linfoma possano sopravvivere anche in seguito alla perdita dell’espressione del Bcr (B Cell Receptor), molecola che sino ad oggi si ritenesse indispensabile per la sopravvivenza e profilazione di diversi tipi di linfoma. E grazie anche al contributo del dott. Varano, per mezzo di questa scoperta scientifica, in un futuro sarà possibile migliorare l’efficacia della terapia puntando alla personalizzazione del trattamento. Il tutto, possibile semplicemente sottoponendosi ad un esame del sangue in laboratorio.
Abbiamo avuto la straordinaria fortuna di potergli fare qualche domande direttamente dalla penna della Dott.ssa Stefania Bortolotto, ed ecco il sunto della nostra chiacchierata.

Dottor Varano, ci racconta la sua esperienza americana?
Ho sempre pensato che il confronto con culture e persone diverse rappresenti una componente fondamentale per una vera crescita personale, oltre che professionale. Ho scelto l’America in quanto rappresenta una delle mete più ambite, soprattutto nell’ambiente della ricerca. Ci sono moltissimi Istituti di Ricerca, eccellenza mondiale in tantissimi ambiti. Entrare a far parte di un contesto del genere rappresenta per me il motore per iniziare ad avere una mia identità’ scientifica, sviluppando nuove idee e soluzioni, cercando di impregnarmi, anche solo per osmosi, di questa eccellenza di cui sono circondato. Qui a New York, ho la fortuna di lavorare in un contesto scientificamente molto attivo, dove c’è una grande massa critica, e questo fa la differenza con l’Italia. Incontrare scienziati di fama mondiale è parte del quotidiano. Inoltre, la figura del ricercatore qui in America ha un gran valore sociale, è riconosciuta dalla popolazione generale che promuove e sostiene la ricerca attivamente. Ci tengo a dire anche che, scientificamente, in Italia non siamo da meno e, sebbene numericamente inferiori, le nostre eccellenze scientifiche (ad esempio IFOM, San Raffaele, Humanitas a Milano), seppur limitate numericamente, non hanno nulla da invidiare ai grandi laboratori americani in termini di eccellenza scientifica. Vivere a New York e’ entusiasmante ma ci sono diverse cose dell’Italia mi mancano: la famiglia e gli amici in primo luogo. Mi mancano le interazioni umane che avevo la fortuna di vivere quotidianamente nel laboratorio in IFOM, dove ho trascorso degli anni indimenticabili.
Lavorativamente, al momento lavoro presso il Dipartimento di Oncologia e Immunologia del Mount Sinai di New York, recentemente designato “National-Cancer-Institute”, insieme ad altre 68 istituzioni in tutto il mondo. Ho ottenuto un finanziamento da parte del National Cancer Center per poter studiare alcuni dei meccanismi molecolari che influenzano la trasformazione tumorale in particolari tipi di linfomi.
Queste malattie sono causate dall’attivazione di geni che inducono crescita cellulare incontrollata e prevengono la morte delle cellule (questi geni sono i cosiddetti oncogeni). Affinché una cellula mantenga le sue caratteristiche fisiologiche e’ essenziale che l’attivazione di questi geni sia finemente controllata, sia dal punto di vista quantitativo che temporale. I fattori che influenzano come questi geni siano controllati, nonché le modalita’ di tale controllo, sono solo parzialmente noti. Il mio obiettivo e’ studiare proprio questi meccanismi di controllo, con il fine ultimo di identificare molecole chiave per la trasformazione e la crescita tumorale dei linfomi a cellule B, per fornire nuove armi vincenti nella lotta contro il cancro.
Per poter lavorare in America ho fatto richiesta per un visto inizialmente per 3 anni, rinnovabile per altri 2, e al momento sono al giro di boa. Al termine dei 5 anni mi auguro di poter tornare a fare ricerca in Italia. Nonostante la difficile situazione attuale, continuo a credere e ad avere speranza nel nostro Paese e voglio poter dare il mio contributo alla crescita dell’Italia da dentro i confini.

Con il suo studio e quello dell’equipe del Prof. Casola, lei ha contribuito ai progressi della ricerca farmaceutica che permetteranno un miglioramento della salute. A che punto è la ricerca sui Linfomi? Può parlarci della sua scoperta? Su quali altre neoplasie agisce oltre che sul Linfoma?
In breve, abbiamo dimostrato il ruolo di una proteina, chiamata BCR (B-Cell receptor), in alcune forme di linfomi, tumori derivanti dai linfociti B, questi ultimi giocatori essenziali nella partita giocata quotidianamente dal nostro sistema immunitario per controllare e sconfiggere infezioni da virus e batteri.
Sebbene questa proteina fornisca un vantaggio selettivo al tumore che la esprime, abbiamo scoperto che le cellule tumorali sono in grado di sviluppare dei meccanismi che permettono loro di sopravvivere e crescere anche quando questa proteina non viene più espressa, o qualora venga bloccata, ad esempio, con l’uso di farmaci specifici, oggi proposti come possibili trattamenti per diversi tipi di linfomi e per la leucemia linfatica cronica, la forma più comune di leucemia nell’adulto. Inoltre, abbiamo scoperto che la perdita dell’espressione del BCR da parte delle cellule di linfoma rende queste cellule particolarmente sensibili a stress metabolici, permettendo l’utilizzo di farmaci specifici che ne inibiscano la crescita, come trattamento da associare alle terapie anti-BCR attualmente proposte.
Di conseguenza, i risultati del nostro studio pongono le basi per avviare diversi studi molecolare e clinici che potrebbero portare alla revisione delle attuali procedure diagnostiche e terapeutiche dei pazienti affetti da linfomi e leucemie.
Infatti, combinando semplici test di laboratorio ad analisi istologiche su materiale ottenuto da biopsia o da un esame del sangue, si potrebbe monitorare lo stato del BCR nelle cellule tumorali. In questo modo potrebbe essere possibile proporre terapie personalizzate, dotate di maggior efficacia e minori effetti collaterali, per combattere la complessità’, l’eterogeneita’ e l’evoluzione del tumore.

Nel panorama terapeutico della Leucemia Linfatica Cronica ci sono novità? Guardando al futuro, quali aspettative hanno le persone affette da questo tipo di Leucemia?
Il trattamento dei Pazienti con Leucemia Linfatica Cronica (LLC) si è notevolmente evoluto negli ultimi anni, in seguito all’introduzione di nuovi agenti terapeutici, altamente specifici ed efficaci, oltre che ad una precisa valutazione del paziente, per determinare il miglior regime terapeutico da utilizzare. In particolare, si e’ passati dall’utilizzo di singoli agenti alchilanti, utilizzati per decenni come farmaci di prima scelta nel trattamento della Leucemia Linfatica Cronica , all’utilizzo di terapie combinatoriali, caratterizzati dall’introduzione di molecole come il Rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20 che ha rappresentato, già nel lontano 1998, una rivoluzione terapeutica per il trattamento della Leucemia Linfatica Cronica, utilizzato in associazione alla tradizionale chemioterapia. Negli ultimi anni, numerose “varianti” di anticorpi anti-CD20 sono state sviluppate e sono attualmente in sperimentazione clinica. Ad esempio “Ofatumumab”, un anticorpo con altissima affinità per il suo bersaglio, è già utilizzato per il trattamento di pazienti non responsivi a chemioterapia; o Obinutuzumab, anche questo anticorpo specifico per il CD20, con una dimostrata attività’ citostatica ed attualmente in fase preclinica, dove si sta dimostrando molto efficace (come trattamento singolo) nel trattamento di pazienti con Leucemia Linfatica Cronica non responsivi a chemioterapia o recidivanti. Il BCR (B-cell receptor) e’ un’altra molecola chiave nella patogenesi di Leucemia Linfatica Cronica e per questo e’ diventato un bersaglio promettente per il trattamento di tale patologia. Il BCR fornisce dei segnali di sopravvivenza alla cellula tumorale attraverso degli “intermediari” fondamentali. Negli ultimi anni, molti sforzi sono stati indirizzati verso lo sviluppo di farmaci in grado di interferire con l’attività di questi intermediari, come Idelalisib o Ibrutinib. Entrambi hanno dimostrato risultati promettenti in diversi trials clinici, sebbene casi di resistenza al farmaco siano stati riportati in letteratura, in seguito all’acquisizione di mutazioni che rendono le cellule insensibili alla perdita dei segnali trasmessi dal BCR. Alla luce degli risultati recenti, possiamo certamente dire che il trattamento della Leucemia Linfatica Cronica è in continua evoluzione e miglioramento. Attualmente stiamo assistendo all’introduzione e allo sviluppo di molecole biologiche sempre più specifiche e potenti, nuove armi importanti per aumentare l’efficacia del trattamento e che permettono di proporre soluzioni terapeutiche sempre più “personalizzate”. Infine, molte speranze sono riposte oggi in quella che e’ conosciuta come CAR-therapy, una terapia assolutamente personalizzata che utilizza le cellule T del paziente stesso come strumento per combattere il tumore. Brevemente, le cellule T del paziente vengono isolate e modificate geneticamente per indurre l’espressione di una proteina chiamata CAR (chimeric antigen receptor). Lo scopo di questa proteina e’ quello di permettere alle cellule T cosi’ ingegnerizzate – una volta re-infuse nel paziente – di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali grazie all’espressione di un particolare antigene di superficie. Questa terapia si e’ dimostrata particolarmente efficace nel trattamento di leucemia linfoblastica acuta e potrebbe aprire nuove prospettive terapeutiche per numerosi altri tipi di leucemie e tumori.

Intervista a cura della Dott.ssa Stefania Bortolotti