Focus sulla Leucemia Mieloide Cronica

Esploriamo insieme a OncLive® Peer Exchange le attuali strategie di pratica clinica per la gestione della Leucemia Mieloide Cronica (LMC). La missione di OncLive®è fornire ai professionisti di oncologia le risorse e le informazioni necessarie per fornire la migliore assistenza al paziente.
Gli inibitori della tirosin-chinasi mirati alla proteina BCR-ABL, che sono il segno distintivo della terapia per i pazienti con Leucemia Mieloide Cronica, hanno permesso, nella maggior parte dei casi, di convertire una malattia mortale in una malattia cronica. Allo scopo di migliorare ulteriormente i risultati per i pazienti, si continuano a perfezionare gli approcci per monitorare la Leucemia Mieloide Cronica e la resistenza al trattamento.
In questa tavola rotonda, Harry Erba, Professore di medicina e direttore sia del programma sulla leucemia che del programma di fase I sulle malattie ematologiche presso la Duke University di Durham, North Carolina e i suoi colleghi Jorge Cortes, direttore della sezione Leucemia Mieloide Cronica e Leucemia Mieloide Acuta e vicepresidente del Department of Leukemia del MD Anderson Cancer Center di Houston, Texas; e Michael Mauro, che guida il programma sulle neoplasie mieloproliferative presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center ed è professore alla Weill Cornell Medicine di New York, New York, discutono gli ultimi progressi in campo, nonché come applicare i nuovi dati clinici alla pratica clinica.

Quanto è comune la Leucemia Mieloide Cronica

Jorge E. Cortes: La Leucemia Mieloide Cronica non è una neoplasia comune. Rappresenta una piccola percentuale di tutte le leucemie, circa l’1-2%. Negli Stati Uniti, secondo le statistiche più recenti, tale percentuale è piuttosto stabile; abbiamo circa 5000 nuovi pazienti all’anno. Ciò che è cambiato in misura significativa è la prevalenza della Leucemia Mieloide Cronica, perché oggi, come hai detto nella tua introduzione, i pazienti possono sopravvivere più a lungo e la Leucemia Mieloide Cronica è diventata una malattia cronica. I pazienti nei quali la malattia viene diagnosticata vivono più a lungo, secondo la loro normale aspettativa di vita. Dunque, il numero di pazienti con diagnosi di Leucemia Mieloide Cronica è aumentato molto negli ultimi anni, e tutti noi seguiamo sempre più pazienti con Leucemia Mieloide Cronica.
Harry P. Erba: Parliamo un po’ di come questi pazienti si presentano all’attenzione del medico. Circa il 50% dei pazienti si rivolge all’’internista, che, dopo un emocromo di routine, rileva una leucocitosi; in casi rari – mi è capitato di vederne – potrebbe esservi una trombocitosi isolata. Ma in genere l’anomalia viene rilevata con l’esame di uno striscio di sangue o dall’emocromo in un paziente che è asintomatico e si sottopone a valutazione per un altro problema. L’altro 50% dei pazienti accusa sintomi costituzionali – come sudorazione notturna e perdita di peso, affaticamento o sintomi legati a splenomegalia, sazietà precoce e senso di pienezza addominale – e viene valutato per questi sintomi.
La domanda che sorge spesso è: qual è la valutazione iniziale appropriata per un paziente con Leucemia Mieloide Cronica? Sono molto interessato a sentire la tua opinione; personalmente, ho notato la tendenza a inviarmi pazienti sui quali è stata fatta solo un’analisi del sangue periferico, per esempio tramite PCR [reazione di polimerizzazione a catena] o FISH [ibridazione in situ fluorescente]. Nella grande maggioranza dei miei pazienti, io eseguo ancora una biopsia del midollo osseo alla diagnosi per un paio di motivi, uno dei quali è che penso sia importante fare un’analisi citogenetica.
Ora, capisco che oggi seguiamo i pazienti mediante la PCR. Ma se a un certo punto si volesse sapere se un paziente ha il cromosoma Philadelphia e se è andato in remissione, sarà necessario conoscere la situazione di partenza. Nell’analisi del cariotipo di cellule in metafase, circa il 5% dei pazienti – forse fino al 10% – potrebbe non mostrare il cromosoma Philadelphia (traslocazione 9;22). L’unica volta che sarà possibile vederlo, o essere sicuri di vederlo, è alla diagnosi.
Oltre a ciò, sappiamo che uno dei criteri per parlare di fase accelerata è che vi siano altri cambiamenti citogenetici. Ora, è vero che ci sono dati che mostrano che i pazienti che sono ritenuti in fase accelerata solo sulla base di un altro cambiamento citogenetico possono trarre beneficio dagli inibitori della tirosin-chinasi mirati all’ oncoproteina ABL (TKI ABL) quanto i pazienti in fase cronica, purché non abbiano alterazioni di altri parametri ematologici. Ma ricordiamo che quei pazienti sono stati trattati con dosi più alte di TKI ABL, e saperlo potrebbe essere molto importante. Quindi, io faccio un prelievo del midollo osseo per ottenere un’ analisi citogenetica completa, che potrebbe non essere effettuabile sul sangue periferico, a meno che non ci sia un numero significativo di blasti circolanti in divisione. Il prelievo di midollo permette anche di valutare la morfologia del midollo stesso, che potrebbe fornire qualche indizio circa la fase accelerata e il raro paziente con crisi blastica sulla base della fibrosi e della presenza di aggregati di blasti.
Eseguo anche una FISH – e sono interessato a sapere se voi lo fate – e infine la PCR: faccio la RT PCR (PCR real time) per BCR-ABL. E il motivo per cui lo faccio non è misurare la quantità di malattia al basale – sulla scala internazionale dovrebbe essere attorno al 100%, e se non lo è potremmo discutere di ciò che significa. Il reale motivo è che voglio accertarmi che il paziente abbia una fusione identificabile B382 o B2A2, che viene rilevata con i primer disponibili in commercio.
Perché se non c’è la fusione e non lo sappiamo fin dall’inizio e seguendo i pazienti nel tempo otteniamo un valore molto basso o un valore negativo, potremmo essere condotti fuori strada e pensare che il paziente sia in remissione molecolare, mentre il dato che abbiamo è semplicemente non informativo. Quindi, questo è il mio approccio abituale alla diagnosi. Qualche commento, Mike?
Michael Mauro: Penso che dobbiamo conoscere i dettagli. Quando hai un paziente, probabilmente vuoi anche stratificarlo in funzione del rischio. Spesso questo aspetto viene trascurato, mentre è importante per la prognosi e per la scelta del trattamento. Penso che molti dei dati sulla scelta del trattamento in prima linea ci dicano che abbiamo buoni descrittori sulla stratificazione del rischio. Ora è possibile farla dal sangue. Detto questo, sono d’accordo con te. Penso che un’analisi del midollo osseo sia da fare alla diagnosi.
E ho detto che dobbiamo conoscere i dettagli perché penso che oggi sappiamo molto meglio che cosa significa esattamente evoluzione clonale. Probabilmente ci sono alcuni marcatori clonali – Jorge, so che hai dati al riguardo. Storicamente, lottiamo per identificare i marcatori; forse alcuni non lo sono, ma alcuni lo sono chiaramente. E poi anche il tipo di fusione conta. Qualcuno ha una fusione E13 o E14A2? Anche questa probabilmente ha un significato prognostico.
Quindi, vogliamo fare tutti i test alla diagnosi per eliminare ogni dubbio. Ironia della sorte, è possibile stratificare attraverso l’esame obiettivo e un esame del sangue di alta qualità, il che significa buoni studi molecolari che confermano il cromosoma Philadelphia. Ma sono decisamente a favore della citogenetica, la valutazione del midollo osseo, l’esclusione dell’evoluzione clonale, della fase accelerata o della fase blastica  e penso sia bene ricordare che la stratificazione del rischio, spesso trascurata, è importante.
Jorge E. Cortes: Sono d’accordo. Vorrei aggiungere un paio di cose. Si può fare una stratificazione per livello di rischio, ma non può fare una stadiazione. In alcuni casi, il sangue e il midollo osseo non correlano con la percentuale di pazienti che sono in fase blastica ed è necessario vedere la fase accelerata del paziente o la fase cronica. Dunque, si può fare la diagnosi, si può fare la classificazione del rischio, ma non si può stadiare in modo corretto e inequivocabile ogni paziente senza un’analisi del midollo osseo. Quindi, penso che alla diagnosi l’analisi del midollo sia necessaria.
Quanto a ciò che Mike ha detto sulle anomalie cromosomiche uniche… sì, penso che siamo arrivati a capire che alcuni dei pazienti con le anomalie cromosomiche al momento della diagnosi possono rispondere molto bene ai TKI. Ma ci sono anomalie cromosomiche – in particolare, anomalie del cromosoma 17/isocromosoma 17, del cromosoma 3 e del cromosoma 7, che si associano a scarsa risposta, e che dunque è importante conoscere per decidere quale approccio adottare. In questi casi, si potrà scegliere un approccio diverso Con le altre anomalie – la trisomia 8 o il cromosoma Philadelphia – si useranno i TKI proprio come negli altri pazienti, ma è importante identificare i pazienti.
Michael Mauro: So che ci occuperemo anche di questo più avanti, ma penso che, per quanto riguarda la situazione iniziale del paziente, anche il trascritto BCR-ABL sia importante per valutare la risposta del paziente a 3 mesi; e che le definizioni di risposta molecolare precoce richiedano di fatto una valutazione di base.
Harry P. Erba: Riguardo al livello di trascritto: talvolta mi consultano per pazienti che sembrano avere la Leucemia Mieloide Cronica non sulla base dell’analisi citogenetica o della FISH, ma dei risultati della PCR; ma quando si guarda il livello di trascritto BCR-ABL, questo è molto basso, forse lo 0,1% o anche meno. Forse abbiamo a che fare con un falso positivo. Forse con una variante della fusione che non viene amplificata in modo efficiente. Penso che il paziente meriti un’ulteriore valutazione prima di assumere semplicemente che abbia o non abbia la LMC.

Harry P. Erba, MD, Duke University; Jorge E. Cortes, MD, MD Anderson Cancer Center; Michael Mauro, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
15 agosto 2018

Fonti: onclive.com