Remissione libera da trattamento e prevenzione della cardiotossicità: la gestione futura della LMC

Surabhi Dangi-Garimella, 31-01-2018

59° Congresso Annuale della American Society of Hematology, 9-12 dicembre 2017.

Gli inibitori della tirosina chinasi (tyrosine kinase inhibitors, TKI) hanno fatto molta strada nel trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC): oggi, la sopravvivenza dei pazienti con LMC è comparabile a quella della popolazione sana. Tuttavia, dati recenti sugli eventi avversi associati ai TKI hanno suscitato timori circa il loro impatto a lungo termine sulla qualità della vita dei pazienti.

Al 59° Congresso Annuale della American Society of Hematology, tenutosi ad Atlanta, Georgia (Stati Uniti), i medici hanno condiviso le attuali conoscenze sulla tossicità cardiovascolare dei TKI e sul potenziale di questi famaci di consentire una remissione libera da trattamento.

François-Xavier Mahon, della Université Bordeaux Segalen, Bordeaux (Francia) ha esaminato e riassunto alcuni studi recenti sulla cessazione del trattamento con TKI in pazienti con risposta molecolare profonda, studi che hanno ispirato l’idea di remissione libera da trattamento (treatment-free remission, TFR).

Durante il suo intervento, “Remissione libera da trattamento nella LMC: chi, come e perché?”, Mahon ha detto che l’obiettivo emergente della gestione della leucemia è la cessazione del trattamento, aggiungendo che “La ricerca ha dimostrato che questo è fattibile”.

Un studio recente pubblicato sulla rivista Cancer Science, per esempio, ha valutato le condizioni importanti per la cessazione del trattamento con dasatinib in pazienti con CML che hanno mantenuto una risposta molecolare profonda per almeno 2 anni.1 Lo studio ha documentato una sopravvivenza libera da trattamento di 12 mesi in circa il 63% dei pazienti e ha monitorato la loro risposta molecolare, osservando un incremento molto minore del numero di linfociti natural killer.

Un precedente studio condotto da Mahon e da alcuni colleghi, pubblicato nel 2001, dimostrava che certe linee cellulari di LMC che avevano sviluppato resistenza a specifici farmaci ridivenivano sensibili al farmaco se non trattate per un certo periodo di tempo.2 Un vasto studio collaborativo, condotto in Francia da ricercatori di varie istituzioni, ha osservato che la perdita di una risposta molecolare maggiore (RMM) – in questo caso con imatinib mesilato in pazienti con LMC – era un criterio indicante che è possibile riprendere in sicurezza la terapia in pazienti che avevano una risposta molecolare completa.3

“La domanda è,” Perché dovremmo interrompere il trattamento?” ha chiesto Mahon.

Mahon ha poi elencato varie ragioni a sostegno dell’interruzione di un trattamento con TKI che non sia necessario:

  •         Effetti non correlati all’azione sul bersaglio terapeutico
  •         Eventi avversi gravi, compresi ipertensione arteriosa polmonare e versamento pleurico
  •         Tossicità cardiovascolare
  •         Controindicazione in gravidanza
  •         Effetti sulla fertilità
  •         Alterazioni della crescita nei bambini

Mahon ha inoltre osservato che “Oltre che per la qualità di vita del paziente, vi è una crescente preoccupazione circa gli aspetti farmacoeconomici dell’utilizzo a vita dei TKI”.

L’esame di questa ipotesi è stato oggetto di varie sperimentazioni nell’ambito della LMC:

  • Lo studio STIM1 ha valutato, in termini di sicurezza, l’interruzione del trattamento con imatinib in pazienti con malattia residua minima non rilevabile. Il periodo mediano di follow-up molecolare dopo l’interruzione del trattamento è stato di 77 mesi. Gli autori dello studio hanno concluso che nei pazienti con risposta molecolare profonda persistente è possibile interrompere in sicurezza il trattamento con imatinib senza che vi sia una recidiva molecolare tardiva.4
  • Lo studio ENESTfreedom ha dimostrato la fondatezza dell’ipotesi utilizzando nilotinib in prima linea in pazienti con LMC positiva per il cromosoma Philadelphia. A 96 settimane dall’inizio della fase di TFR, 67 su 126 pazienti erano in regime libero da trattamento.5
  • Lo studio EURO-SKI è una sperimentazione multicentrica disegnata per valutare la durata della RMM dopo interruzione del trattamento con TKI. Mahon ha affermato che per i 755 partecipanti alla sperimentazione la probabilità di non essere in trattamento, nel contesto della RMM, è pari al 50%. Inoltre, ha formulato alcune raccomandazioni per l’interruzione del trattamento con TKI in pazienti che rispondono bene e che non partecipano a una sperimentazione clinica:

 

I Prerequisiti essenziali

o   Creare un registro nazionale o internazionale

o   Il paziente non deve avere una storia di resistenza al trattamento

o   Serrato monitoraggio molecolare; necessità che i risultati provengano da un laboratorio certificato

  • Pazienti

o   LMC in fase cronica trattata con TKI per almeno 5 anni

  • Monitoraggio molecolare: mensile nei primi 12 mesi, ogni 2 mesi il secondo anno e ogni 3 mesi a seguire

Mahon ha aggiunto, tuttavia, che in questi pazienti un’alternativa alla completa interruzione del trattamento può essere la riduzione della dose.

La tossicità cardiovascolare

Javid Moslehi, della Vanderbilt School of Medicine, a Nashville, Tennessee (Stati Uniti), ha esaminato le attuali conoscenze sulla tossicità cardiovascolare dei TKI e discusso i possibili meccanismi alla base degli eventi avversi cardiovascolari.

Moslehi ha ricordato che si è formato come cardio-oncologo e che gran parte della sua attività clinica riguarda la gestione delle tossicità del trattamento del cancro. Ha indicato che sia le vecchie sia le nuove terapie oncologiche sembrano avere effetti cardiovascolari, cosicché i pazienti presentano un ampio spettro di tossicità miocardiche.

Inoltre, ha osservato che “È interessante che i classici fattori di rischio cardiovascolare, si siano dimostrati anche fattori di rischio per il cancro” e ha elencato alcuni dei farmaci oncologici di uso comune – molti dei quali TKI– e gli effetti cardiovascolari associati:

  •         Antracicline e radioterapia: scompenso cardiaco e coronaropatia
  •         Terapie mirate al fattore di crescita dell’epidermide umano 2 –: cardiomiopatia
  •         Immunoterapie: miocardite
  •         LMC TKI: ipertensione arteriosa polmonare, aterosclerosi
  •         Inibitori della tirosina chinasi di Bruton: aritmia, fibrillazione atriale

Moslehi poi confrontato i TKI nilotinib e imatinib: oltre agli eventi vascolari e cardiovascolari associati a nilotinib, imatinib causa anche iperglicemia, che è un fattore di rischio noto per eventi cardiovascolari.

Infine, Moslehi ha sottolineato la mancanza di chiarezza – almeno tra gli oncologi – circa l’impatto cardiovascolare dei TKI. Ha commentato che occorre stratificare meglio i pazienti in funzione del rischio. “È necessario un approccio personalizzato per la valutazione della tossicità” ha detto, presentando al suo pubblico alcuni punti di vista clinici:

  •         Le linee guida (National Comprehensive Cancer Network Guidelines) non forniscono molte informazioni.
  •         Nei pazienti che vengono trattati con farmaci che hanno effetti cardiovascolari, occorre considerare i fattori di rischio cardiovascolare al basale ed effettuare controlli regolari dopo l’inizio del trattamento.
  •         I pazienti devono osservare le raccomandazioni racchiuse nell’acronimo ABCDE per la salute cardiaca e vascolare (aspirina [Aspirin], pressione arteriosa [Blood pressure], colesterolo/astensione dal fumo [Cholesterol/avoiding cigarettes], dieta/screening per il diabete [Diet/diabetes screening], attività fisica [Exercise]).

“L’educazione è essenziale” sostiene Moslehi. “Dobbiamo educare sia i pazienti sia i medici [riguardo a questi rischi cardiovascolari].”

Bibliografia

  1.      Kumagai T, Nakaseko C, Nishiwaki K, et al; Kanto CML and Shimousa Hematology Study Groups. Dasatinib cessation after deep molecular response exceeding 2 years and natural killer cell transition during dasatinib consolidation [published online October 23, 2017]. Cancer Sci. 2017. doi: 10.1111/cas.13430.
  2.      Tipping AJ, Mahon FX, Lagarde V, Goldman JM, Melo JV. Restoration of sensitivity to STI571 in STI571-resistant chronic myeloid leukemia cells. Blood. 2001;98(13):3864-3867.
  3.   Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424-430. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.
  4.      Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-term follow-up of the French Stop Imatinib (STIM1) study in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298-305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.
  5.      Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017;31(7):1525-1531. doi: 10.1038/leu.2017.63.

Fonte: ajmc.com

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