Vi proponiamo un’interessante Intervista rilasciata dal professor Michael Deininger, capo dell’ Hematology and Hematologic Malignancies in the Department of Internal Medicine and the Huntsman Cancer Institute (HCI) presso l’Università dello Utah, il quale spiega dettagliatamente quali siano le nuove prospettive alla lotta contro la Leucemia Mieloide Cronica.

i sono fattori del paziente o della malattia che influiscono sulla decisione di trattare un paziente con nuova diagnosi di leucemia mieloide cronica (LMC) con un particolare inibitore della tirosinchinasi (tyrosine kinase inhibitor, TKI)? Un profilo citogenetico ad alto rischio influisce sulla sua decisione riguardo al trattamento?

La prima questione è la fase di malattia. Nei paesi sviluppati, i pazienti che alla diagnosi hanno una malattia in fase accelerata o blastica sono rari, ma esistono. In questi pazienti usiamo come terapia di prima linea un TKI di seconda generazione, come dasatinib, nilotinib o bosutinib.

I pazienti che alla presentazione hanno una malattia in fase blastica linfoide possono essere difficilmente distinguibili da quelli con leucemia linfoblastica acuta (LLA) positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph). Dunque, combineremo un TKI con una terapia di induzione (come per la LLA), a meno che il paziente non sia candidato alla chemioterapia intensiva. Si è commentato che dasatinib è preferibile perché inibisce le chinasi della famiglia SRC (il che vale anche per bosutinib), ma questo aspetto non è del tutto chiaro.

I pazienti che si presentano con malattia in fase blastica mieloide saranno trattati con un TKI di seconda generazione; la scelta dipende dalle comorbilità. Circa l’aggiunta della chemioterapia, decidiamo caso per caso. Indipendentemente dal fenotipo della fase blastica, facciamo valutare i pazienti per un eventuale trapianto di midollo osseo (bone marrow transplant, BMT).

Fortunatamente, nella stragrande maggioranza dei casi la malattia è diagnosticata nella fase cronica. Ai pazienti con rischio Sokal alto o intermedio raccomandiamo un TKI di seconda generazione. Consideriamo come alto rischio la presenza di anomalie citogenetiche in aggiunta al cromosoma Ph e gestiamo questi pazienti come quelli con alto rischio Sokal. La scelta del TKI di seconda generazione dipenderà dalle comorbilità e dalle preferenze personali.

È impossibile elencare tutte le patologie che ci fanno scartare o scegliere un particolare TKI. Evitiamo dasatinib nei pazienti con malattia polmonare, nilotinib nei pazienti con diabete o coronaropatia e bosutinib in quelli con epatopatia. Consideriamo imatinib in presenza di un basso rischio Sokal o di più comorbilità limitanti.

Un nuovo elemento nel processo di decisione è la remissione in assenza di trattamento (treatment free remission, TFR) quale obiettivo della terapia. Vi sono dati che mostrano che i tassi di TFR sono comparabili in pazienti che raggiungono una risposta molecolare profonda, indipendentemente da quale TKI li ha condotti a questo risultato. Dato che tassi di risposta molecolare profonda sono più alti con i TKI di seconda generazione, con questi TKI vi sono più possibilità di ottenere una TFR.

Per i pazienti giovani, e soprattutto per le giovani donne che progettano di avere una famiglia, questa è una considerazione molto importante. In altri pazienti la valutazione è più difficile ed essenzialmente basata su rischi opposti. Per esempio, è opportuno accettare il maggior rischio di formazione di coaguli associato a nilotinib per avere maggiori probabilità di TFR? Si può rispondere a queste domande solo dopo una discussione franca e approfondita tra paziente e medico.

Domanda: Di solito il costo è un aspetto importante per i suoi pazienti? Come li consiglia riguardo alla gestione dei costi a lungo termine della terapia con TKI?

Risposta: A volte lo è, ma allo Huntsman Cancer Institute abbiamo la fortuna di avere accesso a un eccezionale supporto di farmacologia clinica. Anche se la copertura assicurativa è scarsa o nulla, di solito riusciamo a ottenere per i nostri pazienti il TKI che abbiamo scelto.

Tuttavia, ci sono stati casi in cui siamo passati alla seconda scelta per evitare ritardi. Per esempio, per iniziare a trattare pazienti con alto rischio Sokal abbiamo utilizzato inizialmente imatinib. Se dopo 3 mesi non siamo soddisfatti della risposta, passiamo a un TKi di seconda generazione, a quel punto solitamente senza problemi.

La TFR è un fattore da considerare nelle discussioni sulla gestione a lungo termine di costi dei farmaci. Non ho tutte le risposte. I costi di imatinib generico devono diminuire, in modo che tutti i pazienti abbiano un’opzione terapeutica che sia accettabile dal punto di vista medico, sicura e poco costosa. Questa è assistenza sanitaria basilare: in una società civilizzata tutti dovrebbero potervi accedere, senza rischiare di andare in rovina.

D: Se un paziente sviluppa resistenza o intolleranza a più TKI, quali altre strategie di trattamento utilizzate?

R: La prima regola numero è esaurire ogni linea di terapia con un TKI, il che significa non passare con facilità a un altro farmaco e gestire gli effetti avversi con appropriate cure di supporto. Soprattutto, significa gestire le aspettative dei pazienti fin dall’inizio. I TKI hanno effetti collaterali, ma sono preferibili alla morbilità dovuta alla LMC o alle conseguenze di un BMT.

Distinguere tra intolleranza e resistenza può essere difficile. Come medici, abbiamo l’obbligo di perseguire la massima tollerabilità in modo che i pazienti ricavino il massimo beneficio terapeutico da ogni TKI. Certamente vi sono casi di resistenza reale a più TKI nonostante un’aderenza ottimale, e in questi casi le opzioni sono limitate.

È anche importante definire gli obiettivi della terapia. Per esempio, una risposta citogenetica parziale può essere completamente accettabile in un paziente anziano con molte comorbilità, pur soddisfacendo, tecnicamente, i criteri di un fallimento della terapia con un TKI. D’altra parte, ai pazienti giovani che non hanno risposto a ponatinib si dovrebbe offrire un BMT fintanto che la malattia è in fase cronica.

In alternativa, offriamo la partecipazione a una sperimentazione clinica. Fortunatamente lo sviluppo dei TKI per la LMC continua; asciminib (già ABL001) è una molecola promettente che inteferisce con il ruolo della chinasi BCR-ABL1 in un modo diverso rispetto ai TKI attualmente disponibili. Con tutto ciò, è chiaro che il fallimento di una terapia con più TKI è una situazione dalla prognosi sfavorevole, che richiede l’attento esame di un centro con esperienza nella gestione di questi pazienti.

D: Che cosa consiglia, prima dell’inizio di una terapia con TKI, alle donne incinte o a donne e uomini che possono procreare? È possibile portare avanti una gravidanza con successo durante il trattamento con un TKI?

R: È legge che le donne devono evitare la gravidanza mentre sono in trattamento con un TKI, senza eccezioni. I dati sono relativamente scarsi e certamente retrospettivi, ma indicano chiaramente un aumentato rischio di malformazioni fetali, soprattutto nel primo trimestre. Pertanto, un’efficace contraccezione è assolutamente cruciale.

Non vi sono studi prospettici neanche negli uomini, ma tutti i dati aneddotici suggeriscono che, per l’uomo, procreare mentre è in trattamento con un TKI sia sicuro. Dunque non raccomandiamo il deposito di sperma alla banca del seme. Nelle donne in età fertile, la situazione è complicata. Considerando il successo relativamente scarso e i costi, non raccomandiamo la conservazione degli ovociti. L’approccio deve essere personalizzato. Tendiamo a prescrivere un TKI di seconda generazione per aumentare le possibilità di TFR – veda la mia risposta alla prima domanda – poi seguiamo le pazienti come al solito, ma pianifichiamo di perseguire una TFR non appena possibile. Questo avviene di solito dopo 3 anni di terapia e 2 anni di risposta molecolare profonda (riduzione del trascritto BCR-ABL1 – misurata sulla scala internazionale – maggiore di 4-log).

Certo, per arrivare a questo risultato l’aderenza alla terapia deve essere ottimale, e dunque la gestione degli effetti collaterali è fondamentale. Solo il 30% delle donne raggiunge la TFR, anche con un TKI di seconda generazione; dunque per la maggioranza questo significa gestione della LMC durante i 9 mesi di gravidanza. Coinvolgiamo sempre precocemente i colleghi che si occupano  di gravidanza ad alto rischio.

La tipica situazione è una risposta accettabile, come una risposta molecolare maggiore. Qui consigliamo alle pazienti di sospendere il TKI e aspettare circa un mese prima di tentare il concepimento. Questo periodo sembra opportuno, ma non è strettamente basato su dati. Monitoriamo le pazienti mensilmente tramite la reazione di polimerizzazione a catena (polymerase chain reaction, PCR) per BCR-ABL1.

Se la gravidanza inizia, attendiamo pazientemente fino al terzo trimestre, quando, se necessario, si può riprendere a trattare con un TKI in sicurezza. Se vediamo un rapido aumento di BCR-ABL1, consideriamo di iniziare la terapia con interferone-alfa pegilato, che è sicuro per la gravidanza ma ha considerevoli effetti collaterali. Se vi è una perdita del controllo ematologico e si teme una leucostasi placentare ricorriamo alla leucoaferesi.

La risposta più semplice è che l’approccio sfida la pianificazione e deve essere personalizzato, con molte decisioni prese giorno per giorno. Alle pazienti senza un accettabile controllo della malattia (per es., solo la riposta ematologica) sconsigliamo una gravidanza. Siamo anche trasparenti nel comunicare che una perdita del controllo della malattia durante una gravidanza può comportare il rischio che la paziente non raggiunga lo stesso livello di risposta una volta che il trattamento venga ripreso.

D: Quali marcatori molecolari vi fanno decidere se è possibile interrompere il trattamento? Per esempio, per quanto tempo i pazienti devono mostrare una risposta molecolare maggiore perché si possa interromperlo? Dopo l’interruzione, come e con che frequenza monitorate i pazienti?

Consideriamo i pazienti con almeno 3 anni di esposizione a TKI e almeno 2 anni di risposta molecolare maggiore per cercare di raggiungere una TFR. I pazienti con una precedente resistenza a un qualsiasi TKI o con progressione a una fase accelerata o blastica non sono candidati per una TFR. La risposta molecolare maggiore non è sufficiente; deve esserci una risposta molecolare profonda. Monitoriamo mensilmente per 6 mesi dopo l’interruzione, poi ogni 2 mesi per altri 6 mesi. Se non vi sono evidenze di recidiva, passiamo a intervalli di 3 mesi. Devo ricordare che un recente aggiornamento delle linee guida della NCCN [National Comprehensive Cancer Network] stabilisce un monitoraggio più serrato, ma non lo abbiamo implementato completamente.

 

Michael Deininger, MD, PhD, professore e capo dell’ Hematology and Hematologic Malignancies in the Department of Internal Medicine and the Huntsman Cancer Institute (HCI) presso l’Università dello Utah.

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