Dall’inizio degli anni ’40, quando si iniziò a utilizzare il termine “gammopatia monoclonale dal significato incerto [monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS]”, si è imparato molto circa la potenzialità di questa patologia di progredire a mieloma multiplo o a patologie correlate delle plasmacellule.

Ma resta ancora molto da chiarire, incluso il fatto curioso che, come ha osservato Madhav V. Dhodapkar, della Yale University, le coorti di MGUS hanno un’attesa di vista relativamente bassa, “il che non è spiegato interamente dal rischio di trasformazione maligna.”1

Parlando della incompleta comprensione della malattia, Dhodapkar ha posto la domanda provocatoria: “Non stiamo studiando abbastanza a fondo il significato della MGUS?” È vero, ha affermato Dhodapkar, che la ricerca ha prodotto molte conoscenze sulle MGUS. Ma quale sia il fattore scatenante della malattia ancora ci sfugge.

“Secondo Robert Kyle – della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota – che per primo ha usato il termine “MGUS”, “La studiamo da oltre 50 anni, ma oggi non siamo più vicini alla sua causa di quanto fossimo prima. Tuttavia, gli sforzi devono continuare. Dobbiamo imparare quanto più è possibile di questa malattia”.

L’interesse di Kyle per la MGUS risale ai primi anni ’60, quando egli esaminò la storia di una donna che si presentava con mieloma multiplo. Kyle osservò che la donna era stata vista alla Mayo Clinic quasi vent’anni prima, quando accusava affaticamento. A quel tempo gli esami del sangue avevano rilevato livelli elevati di globuline. Dieci anni dopo gli esami mostravano un alto picco, ma il midollo osseo conteneva solo poche plasmacellule. Passarono ancora quasi dieci anni prima che la donna sviluppasse dolore dorsale e anemia, e che le fosse diagnosticato un mieloma multiplo. Nel 1978, dopo avere studiato una coorte di 241 casi simili, Kyle identificò la malattia come MGUS, e la mise in relazione con il successivo sviluppo di neoplasie maligne.2

In uno studio che rappresenta una pietra miliare, Kyle scrisse che “L’intervallo mediano dal riconoscimento della proteina monoclonale alla diagnosi era 64 mesi per il mieloma multiplo, 103 mesi per la macroglobulinemia e 92 mesi per l’amiloidosi.”

Da allora, la definizione di MGUS si è affinata fino a includere, come scrisse Kyle nel 2011, “un livello sierico di proteina M inferiore a 3 g/dL, meno del 10% di plasmacellule clonali nel midollo osseo e l’assenza di danni d’organo.”3

La prevalenza della MGUS nella popolazione caucasica è pari a 3,2%, circa doppia rispetto a quella registrata negli Afroamericani. L’esposizione a radiazioni e l’esposizione ai pesticidi possono essere fattori di rischio.

Ma la MGUS non è regolarmente oggetto di indagini: talvolta viene identificata solo casualmente. Kyle scrisse che la MGUS “è asintomatica ed è rilevata incidentalmente durante esami di laboratorio in una persona apparentemente normale, oppure durante la valutazione di una patologia non correlata.”

La MGUS può progredire a mieloma multiplo, amiloidosi da catene leggere delle immunoglobuline (amiloidosi AL), macroglobulinemia di Waldenstrom o linfoma. Ma non tutti casi progrediscono fino alla malignità.

“Il rischio di progressione è di circa l’1% l’anno,” ha spiegato Kyle. “Ciò che è importante tenere a mente è che questo 1% annuo persiste indefinitamente, penso.”

I fattori di rischio per la progressione sono le dimensioni della proteina M sierica, il tipo di proteina, il numero di plasmacellule midollari e il rapporto delle catene leggere libere sieriche (catene kappa/catene lambda).

“Se hai 70 anni, nei successivi 25 anni ti può capitare molto altro che non sia la progressione della MGUS a mieloma o a una malattia non correlata,” ha aggiunto Kyle. “cioè, attacchi di cuore, ictus, altre neoplasie maligne che non hanno niente a che fare con la MGUS.”

 

MGUS e sviluppo della malattia

Ma vi sono anche evidenze che la MGUS possa essere precursore di altre malattie. “I pazienti con MGUS”, ha scritto Dhodapkar, “hanno un più alto rischio di morbilità riguardante patologie ossee, infezioni, altre neoplasie maligne, neuropatie, trombosi e malattia renale. Se dovessimo utilizzare le tecnologie emergenti per una più precoce diagnosi delle gammopatie, probabilmente la prevalenza stimata di queste patologie crescerebbe.”

Due anni dopo avere parlato di MGUS, Kyle identificò il mieloma multiplo indolente (smoldering multiple myeloma, SMM), patologia strettamente correlata alla MGUS con “un livello di proteina M maggiore o uguale a 3 g/dL e/o una quota maggiore o uguale 10% di plasmacellule monoclonali nel midollo osseo, ma nessuna evidenza di danno d’organo.”

Sebbene anche il SMM sia asintomatico, esso comporta un rischio molto maggiore di progressione alla malignità: 10% l’anno nei primi 5 anni, circa il 3% l’anno nei 5 anni successive e l’1-2% l’anno nei 10 anni seguenti.

Secondo Aron Berkman, responsabile dell’oncologia medica presso lo Herbert Wertheim College of Medicine della Florida International University, a Miami, “una domanda più importante è che cosa fare con i pazienti con mieloma indolente, che hanno una più importante infiltrazione del midollo osseo da parte di cellule maligne. Sappiamo che quasi invariabilmente questi pazienti svilupperanno un mieloma. E con molte neoplasie maligne – non tutte, ma molte – se si può diagnosticare precocemente e trattare precocemente, quando i tumori sono più piccoli, la sopravvivenza è possibile e un’eventuale terapia è più fattibile.”

Come sottolineato da Ola Landgren e collaboratori in una relazione del 2011, recentemente vi è stato un affinamento dei modelli di stratificazione del rischio che utilizzano marcatori molecolari sia della MGUS sia del SMM. Ma la sfida di “sviluppare profili di rischio personalizzati” continua.4

Kyle ha osservato che “Vincent Rajkumar ha sviluppato criteri per i pazienti con mieloma indolente ma con un rischio altissimo di sviluppare il mieloma”.

“Sappiamo che trattare quei pazienti con i famaci contro il mieloma riduce la proteina, riduce il numero di plasmacellule nel midollo osseo, permette di raggiungere la remissione – perfino una remissione completa. Ma non sappiamo ancora se nello stesso tempo o in futuro questi pazienti svilupperanno un mieloma multiplo sintomatico.”

Svelare i misteri della MGUS potrebbe anche allargare le conoscenze ad altri campi.

Secondo Dhodapkar “Occorrono pertanto ulteriori studi per capire la potenziale implicazione dell’espansione clonale di plasmacellule in contesti clinici selezionati. Nuove conoscenze sulla patogenesi potrebbero influire, in ultima analisi, sulla gestione[PR1] . Lo studio della biologia della MGUS può avere, per la salute umana, implicazioni più vaste, che vanno al di là del MM ( Mieloma attivo).”

Carlos Harrison

January 12, 2017

 

Bibliografia

  1.   Dhodapkar MV. MGUS to myeloma: a mysterious gammopathy of underexplored significance. Blood. 2016;128(23):2599-606.
  2.      Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J Med. 1978;64(5):814-26.
  3.   Kyle RA1, Buadi F, Rajkumar SV. Management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM). Oncology (Williston Park). 2011;25(7):578-86.
  4.   Korde N, Kristinsson SY, Landgren O. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological insights and development of early treatment strategies. Blood. 2011;117(21):5573-81. doi: 10.1182/blood-2011-01-270140

 

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