CHE COS' É LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA?

La Leucemia mieloide cronica (LMC) è una malattia neoplastica che ha origine dalle cellule staminali del midollo osseo cioè i precursori delle cellule del sangue (piastrine, globuli rossi e globuli bianchi tranne i linfociti). Nella trasformazione neoplastica inizialmente queste cellule hanno una “maggiore spinta a moltiplicarsi” durante il processo di trasformazione che le porta a diventare “adulte” e si accumulano sia nel midollo e nel sangue periferico come granulociti neutrofili ed i loro diretti precursori. Il termine “cronica” indica che la malattia ha una progressione lenta nel tempo e può rimanere asintomatica anche per anni nella sua fase iniziale.

 

CLASSIFICAZIONE

La leucemia mieloide cronica in assenza di terapia si sviluppa in tre fasi successive che caratterizzano l’evoluzione della malattia:

  • fase cronica, durante la quale i globuli bianchi vengono prodotti in quantità eccessiva e si accumulano nel sangue; solo raramente i globuli rossi sono ridotti (anemia), e le piastrine possono essere troppo poche (piastrinopenia) o troppe (piastrinosi); la milza è spesso ingrossata; 
  • fase accelerata di transizione, nella quale la malattia stenta a rispondere alle cure e possono con frequenza manifestarsi anemia e piastrinopenia;
  • fase blastica, nella quale le cellule staminali leucemiche perdono la capacità di differenziarsi (cioè di maturare): nel sangue e nel midollo osseo dei pazienti si accumulano cellule immature (blasti) e la sensibilità ai trattamenti (anche quelli attuali) è molto limitata. 

Generalmente la malattia viene diagnosticata in fase cronica, molto più raramente in fase accelerata o blastica.

La tendenza dei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica ad evolvere verso fasi avanzate può essere classificata in tre categorie di rischio: rischio alto, basso o intermedio. La categoria di rischio viene definita sulla base di alcuni fattori, tra cui:

  • età;
  • dimensioni della milza;
  • percentuale di blasti (cellule immature) nel sangue venoso;
  • percentuale di eosinofili e basofili.

La categoria di rischio della malattia può influenzare la risposta alla terapia e la sopravvivenza dei pazienti, anche se con nuovi farmaci inibitori delle tirosin-chinasi, l’impatto prognostico è nettamente più limitato rispetto al passato.

QUALE È LA SUA DIFFUSIONE?

La LMC è relativamente rara e in Italia colpisce, con una lieve prevalenza nel sesso maschile, circa 1,2 persone ogni 100.000 per anno. Si stimano quindi ogni anno circa 500 nuovi casi tra gli uomini e 450 tra le donne.

È una malattia che colpisce soprattutto in età avanzata come dimostra il fatto che meno del 30% dei casi viene diagnosticato prima dei 55 anni.

 

VI SONO SOGGETTI A RISCHIO?

Non si conoscono molti fattori di rischio per la LMC. L’esposizione ad alte dosi di radiazioni è l’unico fattore ambientale noto, mentre non sono stati dimostrati legami tra la malattia e comportamenti legati allo stile di vita come il fumo e l’alimentazione, l’esposizione a sostanze chimiche o infezioni virali. I principali fattori di rischio non modificabili – sui quali cioè non si può intervenire per limitare il rischio – sono l’età avanzata e l’essere uomo.

COMPORTAMENTO CLINICO UNIFORME

Il tempo che intercorre tra l’inizio biologico della malattia e la sua manifestazione clinica può variare da mesi a pochissimi anni. Infatti, è possibile distinguere nel decorso clinico naturale della leucemia mieloide cronica tre fasi, che si riferiscono all’aggressività della malattia: fase cronica, fase accelerata e crisi blastica. Il medico determina la fase misurando le percentuali di cellule malate su quelle sane, nel sangue o nel midollo osseo. Una percentuale maggiore di cellule patologiche caratterizza le fasi più avanzate della neoplasia.

Le fasi della leucemia mieloide cronica sono:

  • Fase cronica (dura circa 3-5 anni): è la fase che, in genere, presenta la migliore risposta al trattamento. La qualità di vita è generalmente buona e si assiste all’espansione clonale della popolazione leucemica, ancora in grado di differenziarsi normalmente.
  • Fase accelerata: rappresenta uno stadio intermedio, non sempre evidente clinicamente, tra la fase cronica e la crisi blastica, dove si assiste alla progressione della malattia: la cellula leucemica perde la capacità di maturare e si assiste alla riduzione, fino alla scomparsa, di cellule staminali normali, oltre ad assistere alla diffusione di specifiche anomalie cromosomiche e molecolari addizionali.
  • Crisi blastica. La malattia evolve in modo chiaro in sindrome mieloproliferativa acuta, con accumulo di blasti trasformati, bloccati ad uno stadio precoce di differenziamento e da ulteriori alterazioni cromosomiche come un secondo cromosoma Philadelphia, la trisomia del cromosoma 8, l’isocromosoma 17 e altre modifiche a carico dei cromosomi 1, 3, 19, 20 e 21.
QUALI SONO I SINTOMI DELLA MALATTIA?

Nella fase iniziale la leucemia mieloide cronica (LMC), in genere, non provoca disturbi (sintomi) evidenti e spesso è diagnosticata casualmente nel corso di accertamenti eseguiti per indagare altri problemi di salute.

In seguito, si sviluppano sintomi simili a quelli di molte altre malattie neoplastiche del sangue: stanchezza persistente e senso di malessere generale, inspiegabile perdita di peso, senso di sazietà precoce mentre si mangia. A volte la leucemia mieloide cronica può anche generare un ingrossamento della milza, con rigonfiamento evidente sul lato sinistro dell’addome, raramente doloroso alla palpazione. La milza ingrossata può esercitare pressione sullo stomaco e provocare così mancanza di appetito o i segni di un’indigestione.

In fase avanzata, invece, i disturbi appaiono più evidenti e possono includere grave affaticamento, dolori ossei, sudorazioni notturne, febbre e facilità alla formazione di lividi, molto simili a quelli di una leucemia acuta.

É POSSIBILE PREVENIRE L'INSORGENZA DI LMC?

Oggi non si conoscono con certezza le cause che determinano l’insorgenza delle leucemie, non esistono raccomandazioni precise sulla prevenzione, ma valgono quelle per i tumori in generale. Da evitare una dieta ricca di grassi, l’obesità e l’abuso di alcol. Molto importante praticare regolarmente l’attività fisica. È inoltre sconsigliabile l’esposizione prolungata a radiazioni oppure a sostanze chimiche come il benzene e la formaldeide.

 

QUALI SONO LE MISURE DI PREVENZIONE CHE È POSSIBILE ATTUARE?

Non è possibile definire strategie di prevenzione efficaci per la LMC dal momento che non sono stati identificati fattori di rischio modificabili sui quali intervenire. L’unica raccomandazione utile è evitare se possibile di esporsi ad alte dosi di radiazioni.

QUALE É L'EVOLUZIONE DELLA LMC?

La leucemia mieloide cronica, se non trattata, è caratterizzata da un decorso clinico che si articola in due o tre fasi. Nella fase iniziale della malattia, detta fase cronica, le cellule leucemiche tendono a crescere di numero con aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue periferico e del volume della milza, ma conservano la capacità di maturare e di produrre cellule del sangue “normali”. Durante questa fase il controllo della malattia è, attualmente, abbastanza agevole. Dopo un periodo di tempo variabile, in assenza di cure appropriate, fa seguito una seconda fase, detta fase blastica, in cui le cellule neoplastiche perdono la capacità di maturare e la malattia assume le caratteristiche di una leucemia acuta, diventando aggressiva. L’evoluzione in fase blastica può avvenire in modo improvviso o attraverso una fase intermedia definita fase accelerata, che può durare da poche settimane a molti mesi.

 

COME SI FA LA DIAGNOSI?

La diagnosi di leucemia mieloide cronica viene effettuata durante fase cronica nel 95% dei casi. La sintomatologia è spesso clinicamente poco rilevante e in almeno un terzo dei pazienti si giunge alla diagnosi occasionalmente, nel corso di accertamenti eseguiti per altre patologie. I sintomi più frequentemente osservati sono stanchezza, perdita di peso, febbre o febbricola, dolori osteomuscolari. All’esame fisico, il reperto più frequente è un ingrossamento della milza, che causa talora senso di tensione addominale e di sazietà precoce dopo i pasti. Un aumento del volume dei linfonodi non è caratteristico di questa malattia ed orienta la diagnosi verso altre patologie. Gli esami di laboratorio mostrano sempre un aumento del numero dei globuli bianchi e, a volte, un aumento del numero delle piastrine o una loro riduzione. Di raro riscontro è una lieve anemia. In caso di sospetto diagnostico, è necessario effettuare una visita specialistica ematologica, un emocromo con esame microscopico dello striscio di sangue periferico ed un prelievo di midollo osseo. La diagnosi deve essere confermata dalla osservazione del caratteristico cromosoma di Philadelphia all’analisi del cariotipo (studio dei cromosomi eseguito su cellule di sangue midollare o periferico, anche detto analisi citogenetica) o dalla dimostrazione della presenza del gene di fusione BCR-ABL tramite tecniche di biologia molecolare. L’analisi citogenetica e le indagini di biologia molecolare rappresentano delle metodiche molto sensibili, capaci di svelare anche una piccola quota di cellule leucemiche. Esse sono quindi utilizzate, oltre che a scopo diagnostico, per valutare il grado di risposta alla terapia e per evidenziare la eventuale persistenza di malattia dopo trattamento (studio della malattia minima residua): Risposta Citogenetica Completa: quando all’esame citogenetico convenzionale non si evidenzia più la presenza del cromosoma di Philadelphia all’analisi del cariotipo. Mediante tecniche molecolari di ricerca del gene di fusione BCR-ABL si può misurare la risposta al trattamento con una maggiore sensibilità: Risposta Molecolare Maggiore: quando l’analisi molecolare mostra una riduzione della quantità di trascritti del gene BCR-ABL corrispondenti ad una riduzione di tre logaritmi delle cellule leucemiche rispetto alla diagnosi. Quando l’analisi molecolare non è in grado di rilevare l’espressione del gene ibrido BCR-ABL si parla di Risposta Molecolare Completa, che corrisponde approssimativamente ad una riduzione superiore a quattro logaritmi del numero di cellule leucemiche. Il raggiungimento di questa risposta rappresenta un risultato molto importante, poiché indica che anche le più raffinate metodiche di indagine non sono in grado di evidenziare tracce residue della malattia. Numerosi studi hanno mostrato che i pazienti che ottengono una risposta citogenetica completa e una risposta molecolare maggiore hanno una probabilità molto elevata di sopravvivere a lungo, senza progressione della malattia alla fase accelerata/blastica.

COME SI CURA?

Per oltre un secolo lo scopo della terapia della LMC è stato il contenimento della massa leucemica. Questo obiettivo è stato perseguito a partire dagli anni ’50 attraverso l’uso di agenti chemioterapici convenzionali a basse dosi, tra i quali il busulfano e l’idrossiurea. Il trattamento convenzionale ha determinato un miglioramento della qualità di vita, ma non è stato in grado di cambiare in modo significativo la storia naturale della malattia, né di prevenirne la progressione alla fase accelerata/blastica. La consapevolezza di questi limiti aveva condotto ad alcuni tentativi di intensificazione dei regimi terapeutici, ma essi furono rapidamente messi in secondo piano dal rapido sviluppo del trapianto di cellule staminali da donatore sano (trapianto allogenico), per il quale la LMC ha costituito per anni l’indicazione più frequente, e che costituisce ancora oggi l’unico trattamento in grado di eradicare definitivamente la malattia, soprattutto se effettuato durante la fase cronica. Il trapianto allogenico, tuttavia, è una procedura assai impegnativa ed a causa della sua potenziale pericolosità (elevata incidenza di mortalità e morbidità) è praticabile soltanto in pazienti di età inferiore ai 55 anni senza altre gravi patologie concomitanti: a causa dell’età avanzata di esordio della LMC e della difficoltà di trovare un donatore di cellule staminali compatibile con il ricevente, il trapianto allogenico costituisce, quindi, una reale opportunità terapeutica, peraltro non esente da rischi, soltanto per una minoranza dei pazienti con LMC. L’introduzione dell’interferone-alfa nella terapia della LMC a partire dai primi anni ‘80, ha definitivamente ridimensionato il ruolo della terapia convenzionale ed ha iniziato a ridurre le indicazioni al trapianto. Questo farmaco è infatti in grado di indurre una risposta citogenetica completa nel 20-30% dei pazienti trattati, con mantenimento a lungo termine delle risposte ottenute. Una limitazione all’impiego di questo farmaco è data dalla sua non trascurabile tossicità, in particolare nei pazienti anziani. Allo scopo di migliorare i risultati raggiunti, l’interferone è stato associato ad altri agenti citotossici. Soltanto l’associazione dell’interferone con la citosina arabinoside (ARA-C) ha dimostrato di poter ottenere risultati migliori rispetto all’interferone da solo, senza però un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza. La terapia della leucemia mieloide cronica è stata recentemente rivoluzionata dall’arrivo nella pratica clinica dell’imatinib mesilato, un potente inibitore selettivo della proteina codificata dal gene di fusione BCR-ABL. Questa proteina ha un ruolo fondamentale per la sopravvivenza delle cellule leucemiche e costituisce, quindi, un bersaglio molecolare ideale per terapie cosiddette “intelligenti” o “mirate”. L’imatinib, testato all’interno di studi sperimentali a partire dal 1999, è stato registrato nel 2003 per il trattamento della leucemia mieloide cronica in tutte le fasi di malattia, grazie alla sua capacità di indurre risposte nella maggior parte dei pazienti trattati, con un significativo miglioramento della sopravvivenza. Un grosso studio internazionale per pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica (studio IRIS), ha mostrato una chiara superiorità dell’imatinib come terapia di prima linea rispetto alla combinazione di interferone ed ARA-C, cioè rispetto a quella combinazione farmacologica che prima dell’arrivo dell’imatinib rappresentava la  migliore terapia disponibile: dopo 5 anni di osservazione l’82% dei pazienti trattati ha ottenuto almeno una volta una risposta citogenetica completa, e quasi tutti i pazienti hanno mantenuto la risposta raggiunta con un significativo miglioramento della sopravvivenza. L’imatinib, inoltre, è generalmente ben tollerato e può essere usato senza difficoltà nella maggior parte dei pazienti, compresi i pazienti anziani. I lusinghieri risultati ottenuti con l’imatinib mesilato hanno ulteriormente ridotto le indicazioni al trapianto allogenico come terapia di prima linea, ma il trapianto resta la terapia di scelta per quei casi in cui l’imatinib fallisce o consente di ottenere solo una risposta sub-ottimale e per quei pazienti che non sono in grado di tollerare il trattamento con imatinib. L’imatinib si è dimostrato un farmaco molto efficace, ma esistono dei casi (ad esempio i pazienti con malattia in fase avanzata) in cui esso fallisce o non riesce ad ottenere i risultati auspicati. In questi casi continuare l’imatinib a dosi standard non è più appropriato, o almeno l’esito a lungo termine del trattamento non sarebbe probabilmente molto favorevole.

Da due anni sosteniamo un servizio di accompagnamento gratuito per pazienti onco-ematologici cronici e per le loro famiglie,
il primo percorso di Medical Coaching in Italia: Medici. Pazienti. Parenti.