Amgen ha annunciato nei giorni scorsi l’analisi dei dati di sopravvivenza globale (OS, overall survival) a cinque anni dello studio di fase II a singolo braccio BLAST, che ha valutato blinatumomab in pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B in presenza di malattia minima residua (MRD, minimal residual disease). Lo studio ha rilevato che, con un follow-up mediano di 59,8 mesi, la OS mediana per i pazienti trattati con blinatumomab è stata di 36,5 mesi (IC 95%: 22 mesi-non stimabile [NE]). Oltre la metà dei pazienti che avevano ottenuto una risposta MRD completa (assenza di MRD misurabile) dopo il primo ciclo di trattamento con blinatumomab era ancora in vita a cinque anni. Questi risultati del più vasto studio prospettico mai condotto finora sulla LLA MRD-positiva sono stati presentati oggi durante una sessione orale al 24° congresso annuale della European Ematology Association (EHA), tenutosi ad Amsterdam. “Nelle sue vesti di unica terapia immuno-oncologica specifica per il CD19 a disporre di dati di sopravvivenza a cinque anni, blinatumomab continua a dimostrare risultati convincenti nei pazienti con LLA”, ha dichiarato David M. Reese, MD, vice presidente esecutivo di Ricerca e Sviluppo Amgen. “Siamo orgogliosi della scienza su cui si basa la nostra tecnologia BiTE®. Questi dati, provenienti da una popolazione di pazienti con LLA MRD-positiva, ci consentono di nutrire ulteriore fiducia nel beneficio clinico di blinatumomab, che si osserva specialmente quando questi pazienti vengono trattati precocemente”.

Lo studio di fase II BLAST (tuttora in corso) ha arruolato 116 pazienti con LLA da precursori delle cellule B positiva per la MRD in prima o successiva remissione ematologica completa dopo almeno tre cicli di trattamento chemioterapico intensivo. Tra i 116 pazienti arruolati, è stata valutata la OS per 110 pazienti in remissione ematologica completa ivi inclusi 74 pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in remissione completa continua (CCR, continuous complete remission) dopo il trattamento con blinatumomab.

I risultati presentati all’EHA hanno dimostrato che in 84 pazienti che avevano ottenuto una risposta MRD completa (assenza di MRD misurabile), la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 29,5 mesi-NE), rispetto ai 14,4 mesi di coloro che non avevano ottenuto risposta, (n = 23; IC 95%: 3,8-32,3 mesi). Tra i pazienti con MRD in prima remissione ematologica completa (CR1), la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta da coloro che avevano ottenuto una risposta MRD completa (IC 95%: 29,5 mesi-NE), rispetto ai 10,6 mesi (IC 95%: 2,7-39,7 mesi) di coloro che non avevano ottenuto uno stato di negatività alla MRD (n = 13; p = 0,008).

“La presenza di MRD è un forte predittore di recidiva nei pazienti con LLA da precursori delle cellule B”, ha affermato Nicola Gökbuget, MD, investigatore responsabile dello studio BLAST e a capo del German Multicenter Study Group for Adult ALL di Francoforte. “I risultati del follow-up finale a cinque anni dello studio clinico BLAST dimostrano che il precoce ottenimento della completa remissione molecolare con blinatumomab è associato a una sopravvivenza prolungata”.

I risultati di sicurezza tra i pazienti positivi alla MRD sono stati coerenti con il profilo di sicurezza noto di blinatumomab.

“MRD” è un indicatore che segnala la presenza di una quota minima di malattia non visibile morfologicamente, nonostante il paziente abbia raggiunto la remissione completa.1 La presenza di MRD è generalmente considerata il più importante fattore prognostico indipendente nella LLA.2-8 La MRD è misurabile solo mediante test altamente sensibili, che rilevano le cellule tumorali nel midollo osseo con una sensibilità di almeno una cellula cancerosa su 10.000 cellule, parametro superiore alla misurazione al microscopio convenzionale, che rilevava circa una cellula cancerosa su 20.

Blinatumomab, un anticorpo bispecifico CD19-CD3 reclutante le cellule T (BiTE, Bispecific T-cell Engager), è la prima molecola approvata con piattaforma immuno-oncologica BiTE® di Amgen, nonché la prima e unica terapia a ricevere l’approvazione regolatoria a livello globale per il trattamento della MRD.

Lo studio BLAST
BLAST è il più vasto studio prospettico mai condotto in pazienti con LLA positiva per la MRD. Si tratta di uno studio di fase II in aperto, multicentrico, a singolo braccio, che valuta l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di blinatumomab in pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B positiva per la malattia minima residua in completa remissione ematologica dopo tre o più cicli di chemioterapia intensiva. I pazienti hanno ricevuto un’infusione endovenosa continua di blinatumomab 15 μg/m2/die per quattro settimane, seguita da due settimane di riposo. I pazienti hanno ricevuto fino a quattro cicli di trattamento e, se idonei, potevano essere sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche in qualsiasi momento dopo il primo ciclo. L’efficacia era basata sul raggiungimento di una MRD non rilevabile entro un ciclo di trattamento con blinatumomab e di una sopravvivenza libera da recidiva (RFS, relapse-free survival) ematologica. I risultati dell’analisi primaria dello studio BLAST sono stati presentati nel 2015 al 57° Annual Meeting & Exposition della ASH (American Society of Hematology, Società Americana di Ematologia) e pubblicati su Blood nel 2018. Ulteriori endpoint secondari hanno incluso l’incidenza e la gravità degli eventi avversi, la sopravvivenza globale, il tempo alla remissione ematologica e la durata della risposta completa alla MRD. Le visite di follow-up per la valutazione della RFS ematologica e della sopravvivenza globale (OS, overall survival) sono state effettuate ogni sei mesi, fino al completamento di un periodo di cinque anni dopo l’inizio del trattamento con blinatumomab

La LLA e la MRD
La LLA è un tumore ematologico e del midollo osseo a rapida progressione, che insorge in adulti e bambini. Nei pazienti che raggiungono la prima o la seconda remissione ematologica completa, la MRD si associa ad un aumento di rischio di recidiva. Per ulteriori informazioni sulla MRD, visitare il sito AmgenOncology.com.

La tecnologia BiTE®
La tecnologia con costrutti anticorpali bispecifici reclutatori di cellule T” (BiTE®, Bispecific T-cell Engager) è una piattaforma mirata immuno-oncologica con approccio innovativo, progettata per guidare il sistema immunitario a colpire in modo mirato le cellule tumorali.
Infatti, i costrutti anticorpali BiTE® collegano le cellule T dei pazienti a specifici antigeni tumorali, attivando in questo modo il potenziale citotossico delle cellule T innescando la morte delle cellule tumorali. La piattaforma immuno-oncologica BiTE® ha il potenziale per trattare diversi tipi di tumore, legandosi a specifici antigeni tumorali. La piattaforma BiTE® permette di ottenere soluzioni implementabili immediatamente, per rendere disponibile a tutti gli operatori sanitari un trattamento innovativo con cellule T quando i loro pazienti ne hanno bisogno. Amgen sta sviluppando più di una dozzina di molecole BiTE® al fine di trattare numerose tipologie di neoplasie ematologiche e di tumori solidi, evolvendo ulteriormente la tecnologia BiTE®, allo scopo di migliorare le aspettative del paziente e il potenziale terapeutico.

Leucemia Linfoblastica Acuta: disponibile in Italia Besponsa® (inotuzumab ozogamicin), opzione terapeutica efficace dopo la chemioterapia

La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) è riconosciuta come uno dei tumori del sangue più aggressivi e difficili da trattare. È una forma rara (0,4 casi per 100.000 abitanti) di leucemia che può essere fatale in pochi mesi se non trattata. Essa colpisce per lo più adolescenti e giovani adulti e consiste nella proliferazione aberrante dei linfociti, le cellule che di norma sono deputate a difendere il nostro organismo da virus e batteri. Da oggi, per combattere questa malattia, i pazienti italiani hanno a disposizione un’opzione terapeutica innovativa ed efficace: Besponsa® (inotuzumab ozogamicin). L’approvazione di inotuzumab ozogamicin da parte della Commissione Europea è supportata dai risultati dello studio di fase III INO-VATE ALL, che ha arruolato 326 pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B, refrattaria o recidivante, e ha confrontato inotuzumab ozogamicin con la chemioterapia standard. Lo studio INO-VATE ALL aveva due endpoint primari, la risposta completa con o senza il recupero ematologico (CR/CRi) e la sopravvivenza globale (OS – Overall Survival). I risultati dello studio sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine a giugno del 2016.
In Italia, la Determina AIFA della rimborsabilità è stata pubblicata in G.U. il 7 giugno 2018; finora i pazienti eleggibili a questo trattamento, su decisione degli ematologi che li avevano in cura, potevano accedervi attraverso il programma di uso compassionevole, che è rimasto aperto fino alla disponibilità di inotuzumab ozogamicin in commercio. Il farmaco è ora disponibile.
«Noi clinici pensiamo a inotuzumab ozogamicin come un farmaco capace di darci ‘la certezza della cura’, rappresentando pertanto per i malati affetti da LLA una grande opportunità – afferma Giovanni Martinelli, ematologo e Direttore Scientifico dell’Istituto Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori IRST-IRCCS di Meldola – il farmaco è molto moderno e caratterizzato da un innovativo meccanismo d’azione: si tratta di un anticorpo monoclonale, coniugato ad un chemioterapico, in grado di riconoscere e legarsi, attraverso la sua funzione anticorpale, a una specifica proteina presente sulla superficie delle cellule bersaglio. Dopo il legame, l’anticorpo rilascia, solo a livello delle cellule bersaglio, il farmaco chemioterapico rappresentato dalla piccola molecola di calicheamicina. Questo meccanismo d’azione altamente selettivo permette a inotuzumab ozogamicin di avere un’efficacia senza precedenti e un profilo di tossicità assolutamente gestibile, con il conseguente vantaggio di rendere una percentuale cospicua di pazienti eleggibili per il trapianto di cellule staminali emopoietiche, unica possibilità di cura ad oggi. Inotuzumab ozogamicin è quindi efficace, maneggevole, si somministra in ambulatorio, agisce rapidamente e rappresenta un valido alleato per il trattamento di una patologia molto grave».
Inotuzumab ozogamicin è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B CD-22 positivi, recidivante o refrattaria; per la LLA positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+), i pazienti devono aver fallito il trattamento con almeno un inibitore della tirosinchinasi (TKI). La nuova opzione di trattamento, molto attesa da medici e pazienti, è una delle poche possibilità di cura dopo la chemioterapia per la LLA.
Con una pipeline in continua espansione in area ematologica, Pfizer è impegnata nel favorire il progresso terapeutico nelle malattie più difficili da trattare come le leucemie croniche e acute, puntando su specifici pathway e meccanismi d’azione (MOAs).

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