La Patologia

CHE COS' E' LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA?
La leucemia linfatica cronica (LLC) è una neoplasia ematologica dovuta a un accumulo di linfociti nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfatici (linfonodi e milza). I linfociti sono cellule del sistema immunitario che sorvegliano l’organismo e attivano le difese nei confronti di microorganismi o cellule tumorali e si distinguono in B o T in base al tipo di risposta che sono in grado di attivare. Nella LLC uno di questi linfociti (per lo più un linfocita B) subisce una trasformazione maligna e produce un clone linfocitario, cioè un insieme di un gran numero di cellule uguali tra loro che non rispondono più agli stimoli fisiologici e diventano immortali. Continuano così a riprodursi e ad accumularsi nel sangue, nel midollo osseo, negli organi linfatici (linfonodi e milza) e, talvolta, anche in altri organi.
QUALE E' LA SUA DIFFUSIONE?

Nel mondo occidentale la LLC rappresenta il più frequente tipo di leucemia. Colpisce solo individui adulti; rara sotto i 30-40 anni, ha un’incidenza crescente in rapporto all’età con un picco dopo i 60 anni. Il sesso più colpito è quello maschile con un rapporto maschi:femmine 2:1. In media ogni anno vengono diagnosticati 5,1 casi di LLC ogni 100.000 uomini e 2,8 ogni 100.000 donne.  Incidenze significativamente minori si riscontano nelle popolazioni di origine orientale.  In Italia si può stimare un numero medio annuo di nuovi casi di leucemia linfatica cronica di circa 1600, tra i maschi, e 1150, fra le donne. Le incidenze degli ultimi 20-30 anni mostrano variazioni  di minima entità.

VI SONO SOGGETTI A RISCHIO?
Come in altre neoplasie fattori ambientali che interagiscono con caratteristiche genetiche dell’individuo possono incidere sulla comparsa di LLC. Non sono stati identificati sicuri fattori di rischio modificabili dall’individuo, ma alcuni studi hanno dimostrato che fattori genetici o familiari possono facilitare lo sviluppo della malattia. Nei parenti di primo grado di pazienti affetti da LLC l’incidenza della malattia è maggiore rispetto a quella osservata nella popolazione normale di controllo.
COMPORTAMENTO CLINICO UNIFORME?
Il decorso clinico dei pazienti affetti da LLC può essere estremamente eterogeneo. L’ intensa attività di ricerca  ha permesso di identificare due diversi tipi di LLC: una che presenta decorso clinico indolente ed a volte trascorrono anni prima che il paziente manifesti il bisogno di ricevere trattamento ed un’altra che presenta decorso aggressivo, richiede trattamento precocemente dopo la diagnosi iniziale e mostra una aspettativa di vita ridotta. Per distinguere i due tipi di LLC sono necessari esami specifici che valutano la  presenza o meno di alcuni marcatori biologici. Queste informazioni ci aiutano ad immaginare quello che sarà il decorso della malattia oppure ci anticipano la risposta che potremo attenderci con un dato trattamento. Sebbene questo scenario offra in teoria la prospettiva di una gestione individualizzata del paziente non esistono al momento informazioni incontrovertibili  su quando  iniziare il trattamento.
QUALI SONO I SINTOMI DELLA MALATTIA?
In oltre la metà dei pazienti la diagnosi di  LLC è occasionale nel corso di un esame del sangue per altra ragione, oppure perché si nota un linfonodo ingrossato a livello del collo, delle ascelle o dell’inguine. I linfonodi appaiono di consistenza elastica e non sono dolorosi al tatto. L’ingrossamento di milza (splenomegalia) e fegato (epatomegalia) possono anche essere osservate. Comunque in circa due casi su tre la diagnosi avviene in uno stadio ancora senza sintomi.  Con il progredire della malattia possono comparire altri sintomi come la sudorazione notturna, febbre serotina >38°C ed il dimagramento.  L’invasione del midollo osseo da parte delle cellule maligne può comportare l’insorgenza di altri sintomi come: stanchezza, pallore e palpitazioni per via dell’anemia e/o emorragie per la riduzione delle piastrine. L’aumento dei linfociti neoplastici riduce la produzione delle cellule deputate alla difesa immune creando una condizione di immunodeficienza, che predispone all’insorgenza di infezioni. Circa 5 pazienti su 100 presentano anche disturbi autoimmuni, cioè producono anticorpi contro il proprio organismo, in particolare contro le altre cellule del sangue, che vengono quindi distrutte (anemia emolitica e piastrinopenia).
E' POSSIBILE PREVENIRE L' INSORGENZA DI LLC?
Attualmente non è possibile determinare regole precise per la prevenzione della LLC, le cui cause non sono ancora del tutto chiare.
COME SI FA LA DIAGNOSI?
Con la comparsa di segni o sintomi sospetti il medico prescrive come primo esame un prelievo di sangue dal quale è possibile valutare il numero e le caratteristiche delle diverse cellule. Si sospetta la presenza di una LLC in presenza di una linfocitosi persistente, cioè un numero di linfociti nel sangue superiore a 5.000/mmc che non diminuisce nel tempo.  Sono comunque necessari ulteriori esami per la conferma ed in modo particolare si rende necessario ricercare alcune caratteristiche tipiche delle cellule della LLC con una indagine mediante una apparecchiatura chiamato citofluorimetro. Si tratta di verificare se i linfociti presentano sulla membrana cellulare un codice tipico dei linfociti normali oppure neoplastici. Questa indagine ha oggi più importanza di un esame morfologico, ovvero della semplice osservazione al microscopio delle caratteristiche morfologiche dei linfociti. In una piccola percentuale di pazienti, la diagnosi di LLC può derivare dal riscontro di un’anemia (carenza di globuli rossi) o di una piastrinopenia (carenza di piastrine). Gli esami necessari per la diagnosi sono:

  • esame emocromocitometrico
  • dosaggio delle immunoglobuline
  • test di Coombs
  • caratterizzazione citofluorimetrica dei linfociti del sangue periferico
  • TAC collo, torace, addome superiore e inferiore

La biopsia dei linfonodi può essere utile nei casi dubbi in cui non si riesce a formulare una diagnosi con il solo esame del sangue.

QUALE E' L' EVOLUZIONE DELLA LLC?

La LLC è una malattia con decorso variabile. Alcuni pazienti possono mantenersi stabili senza bisogno di ricevere mai trattamento anche per più di 10 anni, mentre altri possono andare incontro a una rapida crescita della leucemia e necessità di immediato intervento terapeutico. Per meglio definire le caratteristiche cliniche della malattia vengono usati due diversi sistemi di stadiazione, che assegnano cioè uno stadio alla malattia in base a parametri predefiniti:

  • la stadiazione secondo Rai: più utilizzata negli Stati Uniti, che divide la malattia in 5 stadi indicati come 0, I, II, III e IV.
  • la stadiazione secondo Binet: più comune in Europa, che divide la malattia in 3 stadi indicati come A, B e C.

Questi sistemi di classificazione sono molto diffusi e utili nella pratica clinica, ma hanno il limite di non tenere conto sia di alcune peculiari caratteristiche cliniche della malattia, sia dei parametri biologici che possono definire la prognosi ma che  soprattutto, in alcuni casi, influenzano  la scelta terapeutica, ad esempio:

  • – il tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (indice della rapidità di crescita della massa tumorale)
  • – le mutazioni a carico dei geni di una porzione delle immunoglobuline delle cellule leucemiche ( stato mutazionale mutato o non-mutato)
  • – la presenza di delezioni (cioè la perdita di una porzione del cromosoma ) a livello dei cromosomi 11 e 17
  • – il dosaggio della beta2microglobulina, che rappresenta un parametro della rapidità della crescita tumorale

Gli esami di diagnostica per immagini come ecografia, TAC o risonanza magnetica, possono essere utili per determinare quanto la malattia sia diffusa prima della terapia ed al termine degli stessi  verificarne l’efficacia.

COME SI CURA?
La leucemia linfatica cronica è una malattia a crescita lenta e di conseguenza, una volta confermata la diagnosi vanno valutati alcuni parametri clinici come: dimensione dei linfonodi e della milza, tempo di raddoppiamento dei linfociti, presenza di sintomi sistemici della malattia (febbre, sudorazione notturna,  perdita di peso) per decidere se i pazienti debbano essere subito sottoposti alle terapie (malattia progressiva)  oppure possono essere avviati a controlli periodici (malattia stabile) durante i quali verificare se alcuni dei parametri prima menzionati si modifica e tende a far scostare la malattia dalla condizione di stabilità verso una malattia progressiva. Nella maggior parte dei casi la malattia presenta al momento della diagnosi una caratteristica di stabilità . Quando la LLC mostra caratteristiche di progressione ed è quindi giunto il momento di iniziare il trattamento, si può utilizzare un unico farmaco, monoterapia, oppure una associazione di farmaci, terapia di combinazione. Essi  vengono scelti sulla base delle caratteristiche cliniche (condizioni generali, assenza o presenza di altre malattie) e sulla scorta dei dati biologici (presenza o meno di aberrazioni genomiche e loro caratteristiche). Gli agenti  chemioterapici restano ancora dei farmaci importanti nel trattamento della LLC ed i più utilizzati sono gli analoghi delle purine (fludarabina, cladribina, pentostatina), ma anche gli agenti alchilanti (chlorambucil, ciclofosfamide, bendamustina). Negli ultimi anni sono entrati a far parte dei trattamenti disponibili per la LLC diversi anticorpi monoclonali usati principalmente in combinazione con la chemioterapia. Questi rappresentano un primo passo verso un trattamento mirato, ovvero orientato sulla cellula neoplastica, poiché possiedono un meccanismo di azione diverso da quello dei chemioterapici.  L’anticorpo monoclonale più utilizzato, in associazione alla chemioterapia è Rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD20 che si trova sulla superficie dei linfociti B. Vi sono altri anticorpi monoclonali diretti contro CD20, Ofatumumab ed Obinutuzumab.  Questi ultimi anticorpi rappresentano un potenziamento di azione di questa categoria di farmaci  e sono stati approvati più recentemente per l’utilizzo in LLC.  Un ‘altro anticorpo monoclonale che è stato usato nella LLC è alemtuzumab, una proteina somministrata per via endovenosa e diretta contro l’antigene CD52, che è presente ad alta densità sia sui linfociti B (le cellule della LLC)  che sui linfociti T.  Quest’ultima peculiarità del farmaco lo rende estremamente utile nel trattamento della Leucemia Prolinfocitica che può essere considerata una variante della LLC. Ma gli ultimi anni hanno rappresentato un momento di grande progresso nelle conoscenze delle caratteristiche biologiche della LLC. Queste nuove conoscenze hanno prodotto dei nuovi farmaci, tutti assimilabili per via orale, che interagiscono con il recettore BCR (che si trova sulla membrana della cellula B, sia sana, sia neoplastica), intervenendo a vari livelli sulla cascata metabolica che discende dal recettore medesimo. Nella cellula neoplastica, questo recettore è sempre “attivato” facendo in modo che la cellula neoplastica non smetta mai di replicarsi. I nuovi farmaci sono in grado di agire sul recettore, “spegnendolo”,  andando a interagire in un punto del cammino metabolico che dal recettore si origina. Ci si augura che questi nuovi farmaci, da poco disponibili anche in Italia, permetteranno di pensare ad un futuro senza chemioterapia. Determinate categorie di pazienti possono essere sottoposte a trapianto di cellule staminali emopoietiche. Il trapianto allogenico (da donatore) consente di ottenere la remissione molecolare della malattia, cioè la scomparsa totale del clone leucemico grazie alla sostituzione delle cellule del paziente con cellule da parte di un donatore sano. Nella LLC si preferisce in genere utilizzare il trapianto non mieloablativo (detto anche a intensità ridotta) vista anche l’età spesso avanzata dei pazienti. Purtroppo il trapianto allogenico non è privo di rischi di grave tossicità per cui questa procedura viene riservata a pazienti, che possiedono un donatore compatibile, e che mostrano caratteristiche biologiche della loro malattia particolarmente resistenti al trattamento.

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