Nell’ultimo decennio, la Food and Drug Administration (Fda) ha approvato 8 nuovi farmaci per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC). Il primo, nel 2010, è stato rituximab (Rituxan), seguito da obinutuzumab (Gazyva), ibrutinib (Imbruvica), idelalisib (Zydelig), ofatumumab (Arzerra), venetoclax (Venclexta) e, più recentemente, duvelisib (Copiktra). Inoltre, la sperimentazione clinica sta valutando altri agenti diretti contro i linfociti della CLL, come acalabrutinib (Calquence) e umbralisib.

Secondo Shagun Arora, si stanno facendo molti sforzi per identificare le combinazioni e sequenze ottimali dei farmaci disponibili. La sperimentazione clinica ha studiato ibrutinib in pazienti naïve al trattamento e con malattia recidivata/refrattaria, venetoclax dopo ibrutinib o idelalisib, venetoclax più rituximab, ibrutinib più venetoclax in pazienti naïve al trattamento e in pazienti con malattia recidivata/refrattaria e l’immunoterapia con terapia con linfociti T linfociti esprimenti recettori chimerici per l’antigene (chimeric antigen receptor, CAR) (CAR-T).

In una presentazione durante il OncLive® State of the Science Summit™ sulle neoplasie ematologiche di quest’anno, Arora, professore associato presso il San Francisco (UCSF) Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center della University of California, ha parlato dei nuovi agenti e degli studi sulla terapia di combinazione oltre la chemio-immunoterapia per pazienti con LLC.

Il follow-up a 5 anni relativo al trattamento con ibrutinib in monoterapia in pazienti con LLC naïve al trattamento o recidivata/ refrattaria, ha mostrato la buona tollerabilità dell’impiego a lungo termine dell’inibitore della BTK,(1) con minimi eventi avversi (AE), il più comune dei quali era l’ipertensione.

“La mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) nella LLC recidivata/refrattaria è doppia rispetto a quanto osservato con fludarabina-ciclofosfamide-rituximab (FCR), e questo con un solo agente”, ha spiegato Arora. “Nei pazienti con delezione 17p [del(17p)], la mediana della sopravvivenza globale (overall survival, OS) era di 57 mesi con un’OS a 5 anni del 32%”.

Tuttavia, con ibrutinib in monoterapia le risposte sono state per lo più risposte parziali. Arora ha aggiunto che un alto rischio indicato dai dati citogenetici e il numero di precedenti terapie erano predittivi di una sopravvivenza inferiore e che occorre fare di più per i pazienti con del(17p). Questa è un’area di particolare necessità, poiché la chemio-immunoterapia non è efficace nei pazienti con del(17p).

Ibrutinib è stato approvato dalla Fda nel 2016 per il trattamento in prima linea dei pazienti con LLC sulla base dei dati dello studio RESONATE-2; nello studio ibrutinib ha migliorato la PFS dell’84% rispetto a clorambucile in pazienti non trattati in precedenza. (2) Arora ha notato che questi pazienti avevano 65 anni o più e che lo studio non ha incluso pazienti con del(17p).

In uno studio dei National Institutes of Health, che includeva pazienti con mutazioni del(17p) e di TP53, la PFS a 24 mesi per i pazienti naïve al trattamento era del 90%. (3) Lo studio MURANO ha studiato venetoclax più rituximab versus bendamustina più rituximab in pazienti con LLC recidivata/refrattaria. A un follow-up mediano di 23 mesi, con venetoclax più rituximab non è stata raggiunta la PFS mediana; con bendamustina più rituximab la PFS mediana era 18,1 mesi (intervallo di confidenza al [IC] al 95% 15,8-8,3) (hazard ratio 0,19; IC al 95% 0,13-0,28; p <0,0001). (4) Il tasso di risposta globale era del 92% per il braccio venetoclax e del 72% per il braccio bendamustina. Sulla base di questi dati, lo scorso giugno la Fda ha approvato venetoclax per il trattamento della LLC indipendentemente da del(17p).

Attualmente, 3 studi principali stanno valutando ibrutinib e venetoclax in combinazione: CLARITY (ISCRTN13751862), CAPTIVATE (NCT02910583) e uno studio monocentrico di fase II (NCT02756897) presso il MD Anderson Cancer Center della University of Texas. Arora aggiunge che “Una combinazione che si sta considerando per il trattamento della LLC è quella di ibrutinib con venetoclax, che sono entrambi farmaci orali. Alcuni dati preclinici suggeriscono che ibrutinib e venetoclax possano sinergizzare; come si sa, funzionano in modo diverso: ibrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosin kinase, BTK) e venetoclax che agisce su BCL-2”.

Le dosi usate in questi studi sono le stesse che sono in corso di valutazione in diversi contesti. Lo studio CLARITY riguarda la LLC recidivata/refrattaria, mentre CAPTIVATE sta arruolando pazienti naïve al trattamento. In questi due studi il trattamento viene interrotto in base alla stato di malattia residua minima (minimal residual disease, MRD). Nello studio CAPTIVATE, se dopo 12 cicli i pazienti risultano negativi per MRD vengono randomizzati a ricevere placebo rispetto a ibrutinib in monoterapia. Nello studio CLARITY, una volta raggiunta la negatività per MRD i pazienti interrompono la terapia.

Arora si è concentrato sul terzo studio, che viene condotto da Nitin Jain (MD Anderson Cancer Center, University of Texas). Lo studio sta valutando la combinazione di venetoclax e ibrutinib in pazienti con LLC ad alto rischio e recidivata/refrattaria. Tra i pazienti arruolati, 37 hanno una malattia recidivata/refrattaria, 40 sono naïve al trattamento e hanno un malattia ad alto rischio, del(17p), del(11q) o non hanno mutazioni dei geni IgVH. Questi pazienti hanno ricevuto venetoclax per 2 anni e ibrutinib fino a progressione di malattia. Lo studio sta valutando la MRD; tuttavia, il farmaco non viene sospeso in base ai risultati.

I primi risultati di questo studio sono stati presentati all’Annual Meeting dell’American Society of Hematology del 2017. In particolare, è da notare che a 12 mesi il 100% dei pazienti era negativo per MRD nel midollo osseo. (5) La risposta nel contesto della malattia recidivata/refrattaria è inferiore, con il 46% dei pazienti che raggiunge la negatività per MRD.

Arora ha commentato che “Al momento non sappiamo cosa fare in caso di negatività per MRD. Dovremmo interrompere la terapia? È la cosa giusta da fare? Quando avremo dati definiti, avremo maggiori informazioni al riguardo”.

Data la disponibilità di più farmaci, la sequenza di impiego è diventata una questione importante.

Sono state osservate risposte in pazienti con LLC trattati con venetoclax dopo trattamento con ibrutinib o idelalisib. Queste osservazioni non forniscono indicazioni precise in merito alla sequenza di trattamento, ma dimostrano che venetoclax può essere usato dopo gli inibitori delle chinasi.

In uno studio pubblicato nel 2017 su Annals of Oncology, gli sperimentatori intendevano determinare la sequenza ottimale di ibrutinib, idelalisib e venetoclax.6 Secondo questo studio multicentrico condotto su 683 pazienti, ibrutinib sembra essere superiore a idelalisib quando usato come primo inibitore delle chinasi in pazienti con LLC. Nei pazienti che non hanno risposto agli inibitori delle chinasi, venetoclax si è dimostrato superiore alla chemio-immunoterapia. Inoltre, venetoclax può essere superiore a idelalisib in caso di mancata risposta a ibrutinib. La valutazione delle strategie terapeutiche in termini di sequenza di farmaci richiederà altri studi.

Secondo Arora “La maggioranza sceglie ibrutinib come terapia orale di prima linea per la LLC”.

Attualmente sono corso più studi di fase III in pazienti con LLC. Concludendo, Arora ha citato ECOG-E1912 (NCT02048813), ALLIANCE A041202 (NCT01886872) e CLL13 (NCT02950051) come studi di interesse. I primi 2 studi hanno completato l’arruolamento, mentre il terzo sta ancora arruolando pazienti.

Inoltre, si sta aprendo uno studio sulla terapia con CAR-T alla University of California di San Francisco. Si tratta di uno studio di fase I e II, randomizzato, in aperto, su JCAR017 in pazienti con LLC recidivata/ refrattaria o con linfoma a piccoli linfociti. In questo studio, di cui è previsto l’avvio entro il 2018, ibrutinib verrà somministrato dopo l’infusione di CAR-T.

Angelica Welch

9.10.2018

Bibliografia

  1.    O’Brien S, Furman RR, Coutre S, et al. Single-agent ibrutinib in treatment-naïve and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a 5-year experience. Blood. 2018;131:1910-1919. doi: 10.1182/blood-2017-10-810044.
  2.    Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373:2425-2437. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  3.    Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176. doi: 10.1016/S1470- 2045(14)71182-9.
  4.    Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax–rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2018;378:1107-1120. doi: 10.1056/NEJMoa1713976.
  5.    Jain N, et al. Combined venetoclax and ibrutinib for patients with previously untreated high-risk CLL, and relapsed/refractory CLL: a phase II trial. In: Proceedings from the 2017 ASH Annual Meeting and Exposition; December 9-12, 2017; Atlanta, Georgia. Abstract 429.
  6.       Mato AR, Hill BT, Lamanna N, et al. Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Ann Oncol. 2017;28(5):1050-1056. doi: 10.1093/annonc/mdx031.

Fonti: onlcive.com

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