La leucemia linfatica cronica (LLC), una neoplasia del sistema immunitario che compromette l’immunocompetenza, può rendere i pazienti vulnerabili alle infezioni. Ipogammaglobulinemia e infezioni respiratorie batteriche associate alla LLC sono comuni anche prima che il trattamento della neoplasia abbia inizio. Storicamente, inoltre, le infezioni sono la principale causa di morte nei pazienti con LLC.

I complessi meccanismi della disfunzione immunitaria associata alla LCC sembrano coinvolgere enzimi fagocitici aberranti, linfociti T, linfociti natural killer e cellule dendritiche. Benché l’immunizzazione contro il virus dell’influenza e lo pneumococco sembri essere meno efficace nei pazienti con LLC che negli altri individui come conseguenza della ridotta produzione di anticorpi, per questi pazienti è comunque raccomandata la vaccinazione annuale contro l’influenza. Tuttavia, i vaccini vivi attenuati sono controindicati per la maggior parte di loro.

Le terapie immunosoppressive della LLC aumentano ulteriormente il rischio di infezione. Il rischio di infezioni batteriche e di riattivazione dell’ herpes virus aumenta considerevolmente dopo chemioterapia intensiva con analoghi delle purine/agenti alchilanti in combinazione e con regimi di chemioimmunoterapia; il rischio di queste sequele infettive risulta aumentato fino a 2 anni dopo il trattamento. Studi clinici di fase 3 suggeriscono che gli analoghi delle purine possano causare infezioni di grado 3 o di grado maggiore in almeno il 40% dei pazienti.

Si sperava che, con l’avvento delle terapie mirate, il rischio di infezioni opportunistiche nei pazienti con LLC si sarebbe ridotto considerevolmente.

Invece, è possibile che lo spettro di infezioni ad alto rischio si stia spostando da una predominanza di infezioni batteriche a una di infezioni opportunistiche di origine fungina e, meno frequentemente, di infezioni virali potenzialmente fatali. Il trattamento con rituximab e quello con alemtuzumab sono legati a rarissime infezioni cerebrali fatali, sostenute dalla slatentizzazione del virus di John Cunningham (JC virus), un tipo di poliomavirus. Alemtuzumab, un potente immunosoppressore, sembra anche aumentare il rischio di riattivazione del citomegalovirus e di infezioni fungine da Cryptococcus neoformans e Pneumocystis jirovecii.

Nei pazienti in trattamento con ibrutinib, la polmonite da Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP) e altre infezioni fungine opportunistiche sono più comuni di quanto atteso. Dopo trattamento con ibrutinib è stato anche riportato un herpes zoster disseminato.8

In una recente rassegna pubblicata su Blood Reviews, i ricercatori della Mayo Clinic di Phoenix, Arizona, hanno stimato che fino al 10% dei pazienti in trattamento con ibrutinib abbiano un tasso di infezioni opportunistiche del 10%, e hanno osservato che nei partecipanti a sperimentazioni cliniche di fase 3 che ricevevano ibrutinib le infezioni di grado 3 o di grado superiore interessavano fino al 24% dei pazienti.

“Questo sottolinea la necessità di una maggiore consapevolezza e di un alto indice di sospetto per la diagnosi [di infezione]” commentano gli autori.

Vi sono alcune evidenze precliniche secondo le quali ibrutinib inibisce la chinasi dei linfociti T indicibile dall’ interleuchina 2 (IL2-inducible T cell kinase, ITK), che è coinvolta nello sviluppo dei linfociti T.

“Data l’importanza della funzione dei linfociti T nella patogenesi delle infezioni opportunistiche, specialmente nella criptococcosi e nelle infezioni da PJP, è plausibile che l’inibizione – non intenzionale – di ITK contribuisca allo sviluppo di infezioni opportunistiche” notano gli autori.

Citando l’incidenza di infezioni fungine nei pazienti in trattamento con ibrutinib, un altro gruppo di ricerca internazionale ha auspicato che durante le sperimentazioni cliniche vi sia una maggiore sorveglianza sulle infezioni opportunistiche.  Anche il gruppo della Mayo Clinic ha sottolineato l’importanza della sorveglianza post-marketing sulle infezioni opportunistiche nei pazienti che ricevono ibrutinib.

Gli autori osservano che “Attualmente, si raccomanda una profilassi antimicrobica per i pazienti che intraprendono un trattamento con idelalisib, ma non con ibrutinib [a causa di possibili interazioni tra farmaci]. Per i pazienti che iniziano un trattamento con ibrutinib raccomandiamo un monitoraggio serrato e una profilassi personalizzata, riconoscendo l’aumentato rischio di infezioni fungine e da Pneumocystis jirovecii.”

Per i pazienti che iniziano la terapia con ibrutinib, il gruppo della Mayo Clinic consiglia anche analisi sierologiche iniziali (pre-trattamento) per la ricerca del virus dell’epatite B (hepatitis B virus, HBV) e la vaccinazione contro l’influenza e S. pneumoniae. Inoltre, osserva che per i pazienti con infezione cronica da HBV si deve prendere in considerazione la profilassi con entecavir orale (0,5 mg/giorno).

Secondo lo stesso gruppo, il vaccino contro herpes zoster “sembra essere sicuro negli individui immunocompromessi e la vaccinazione diventerà probabilmente una strategia preventiva standard”. Comunque, la necessità della profilassi antimicrobica sussiste indipendentemente dallo stato vaccinale.”. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza a lungo termine di questo vaccino nei pazienti con Leucemia Linfatica Cronica – LLC – è una priorità di ricerca.

 

Bryant Furlow

19 aprile 2018

 

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Bibliografia

  1.      Hilal T, Banacloche JCG, Leis JF. Chronic lymphocytic leukemia and infection risk in the era of targeted therapies: linking mechanisms with infections. Blood Rev. 2018 Mar 16. doi: 10.1016/j.blre.2018.03.004 [Epub ahead of print]
  2.   Chamilos G, Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Call for action: invasive fungal infections associated with ibrutinib and other small molecule kinase inhibitors targeting immune signaling pathways. Clin Infect Dis. 2018;66:140-8.
  3.   Scarfo L, Ferreri AJM, Ghia P. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;104:169-82.
  4.      Hallek M, Shanafelt TD, Eichhorst B. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 2018 Feb 21. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30422-7 [Epub ahead of print]
  5.   Kreiniz N, Bejar J, Polliack A, Tadmor T. Severe pneumonia associated with ibrutinib monotherapy for CLL and lymphoma. Hematol Oncol. 2018;36:349-54.
  6.      Varughese T, Ying T, Cohen N, et al. Serious infections in patients receiving ibrutinib for treatment of lymphoid malignancies. Clin Infect Dis. 2018 March 2. doi: 10.1093/cid/ciy175 [Epub ahead of print]
  7.   Arthurs B, Wunderle K, Hsu M, Kim S. Invasive aspergillosis related to ibrutinib therapy for chronic lymphocytic leukemia. Respir Med Case Rep. 2017; 21:27-9.
  8.   Giridhar K, Shanafelt T, Tosh PK, Parikh SA, Call TG. Disseminated herpes zoster in chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients treated with B-cell receptor pathway inhibitors. Leuk Lymphoma. 2017;58:1973-6.

 

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